Рецепторы (от лат. recipere - получать) представляют собой биологические макромолекулы, которые предназначены для связывания с эндогенными лигандами (нейротрансмиттерами, гормонами, факторами роста). Рецепторы могут взаимодействовать также с экзогенными биологически активными веществами, в т.ч. и с лекарственными.

При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором развивается цепь биохимических превращений, конечным итогом которых является фармакологический эффект.

Выделяют четыре типа рецепторов:

1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они связаны с плазматической мембраной клеток, фосфорилируют белки клеток и изменяют их активность. По такому принципу устроены рецепторы к инсулину, лимфокинам, эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста.

2. Рецепторы, осуществляющие контроль за функцией ионных каналов. Рецепторы ионных каналов обеспечивают проницаемость мембран для ионов. Н-холинорецепторы, рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот увеличивают проницаемость мембран для ионов + + 2+

Na , K , Ca , вызывая деполяризацию и возбуждение функции клеток. ГАМКА-рецепторы, глициновые рецепторы увеличивают проницаемость - мембран для Cl , вызывая гиперполяризацию и торможение функции клеток.

3. Рецепторы, ассоциированные с G-белками. При возбуждении этих рецепторов влияние на активность внутриклеточных ферментов опосредуется через G-белки. Изменяя кинетику ионных каналов и 2+ синтез вторичных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, Са), G-белки регулируют активность протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важных регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов. К числу таких рецепторов

относятся рецепторы для полипептидных гормонов и медиаторов (м-холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминовые рецепторы). Рецепторы 1-3 типов локализованы на цитоплазматической мембране.

4. Рецепторы - регуляторы транскрипции ДНК. Эти рецепторы являются внутриклеточными и представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки. С такими рецепторами взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны. Функция рецепторов - активация или ингибирование транскрипции генов.

Рецепторы, обеспечивающие проявление действия определенных веществ, называют специфическими.

Вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту, называют агонистами. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Если агонист, взаимодействуя с рецепторами, вызывает максимальный эффект, то это полный агонист. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта.

Вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции, называют антагонистами. Их внутренняя активность равна нулю. Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами. Если они оккупируют те же рецепторы, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах; если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то говорят о неконкурентных антагонистах.

Ознакомившись с материалом данной статьи, читатель сможет найти информацию об агонистах, узнать их разновидности и принципы действия, селективность и спектры действия агонистов в организме живого существа.

Что такое агонисты

Агонист - это хим. соединение, взаимодействующее с рецептором и способное влиять на его состояние, вызывая тем самым отклик биологического характера. Агонисты делятся на обычные, обратные и антагонисты, причем первые усиливают рецепторный отклик, вторые уменьшают отклик рецептора и третьи способны блокировать действие других агонистов.

Что такое агонист? Значение слова можно интерпретировать по-разному. Давайте разберемся. Дополняя вышесказанное определение, можно сказать, что агонист - это тип веществ (медицинский препарат), возбуждающий или повышающий активность рецепторов конкретного типа, а вследствие этого ведущий к ослаблению или усилению фармакологического или физиологического клеточного ответа, например, сокращению клетки, ее секреции и активности, активации деятельности фермента или стадии расслабления.

Агонист - что это такое? К агонистам относятся все виды нейромедиаторов, различные гормоны и т.д. Все они способны в быстром темпе активировать процессы, происходящие внутри клетки. Процесс взаимодействия рецептора с агонистом происходит в клеточной мембране, а именно на ее обратной стороне, передавая сигнал внутрь клетки посредством вторичных посредников, через их активацию при передаче самого сигнала.

Принцип работы

Агонист - это вещество эндогенного или экзогенного типа. К эндогенным относят нейротрансмиттеры и вещества, выделяемые органами внутренней секреции, - гормоны, а медицинские препараты называют экзогенными агонистами. Эндогенные агонисты вырабатываются в определенной норме внутри нашего организма и опосредствуют рецепторную функцию. Ярким примером такого вида веществ является дофамин, который воздействует на рецепторы дофамина.

Важен ли агонист? Значение его в организме, без преувеличения, огромное! В механизме рецепторной активации коагонистов задействуется определенное количество молекул разного вида. Типичным примером подобного явления служит связывание в одночастье глицина с глутаматом в рецепторе-NMDA.

Существуют агонисты, носящие необратимый характер, то есть они при связывании с рецептором держат его в состоянии постоянной активности. Данное явление представляет собой термодинамически чрезвычайно выгодный процесс, а вид установленной связи, будь то нековалентная или ковалентная, не имеет никакого практического значения.

Общий спектр эффективности

Агонисты можно классифицировать в соответствии с их силой воздействия и ответного физиологического направления. Различия в классификации базируются только на силе рецепторного отклика и никаким образом не сообщаются с аффинностью лигандов.

Классификация агонистов в соответствии с их силой воздействия:

1. Обратный агонист - это вещество, способное уменьшать конститутивную рецепторную активность, при условии, что рецептор имеет таковой вид активности.

2. Частичными агонистами называют те соединения, которые получают отклик от клетки, немного уступающий по силе отклика полному агонисту.

3. Полными агонистами именуются химические соединения, вызывающие отклик, аналогичный отклику эндогенного агониста.

4. Суперагонист - это вещество, способное превысить силу воздействия агониста эндогенного типа.

Селективность агонистов

Селективный агонист - что это такое? Селективными их называют тогда, когда агонист вызывает активацию конкретного рецептора либо целого подтипа определенного рецептора. Селективная степень может варьироваться. На сегодняшний день можно встретить экспериментальные данные о том, что одни и те же виды лигандов способны к взаимодействию с теми же рецепторами, то есть вещество может приобретать свойства как полного агониста, так и обратного агониста или антагониста в зависимости от условий, в которых они воздействуют на рецептор.

В заключение можно подытожить, что агонисты бывают как природного происхождения, так и созданные человеком и используемые в качестве лекарственных средств для борьбы с какими-либо проблемами организма, они имеют определенную классификацию, соответствующую параметрам их силы влияния и направления ответа физиологического характера, и могут даже менять свои свойства в определенных случаях.

Вещества, которые обладают аффинитетом, могут обладать внутренней актив­ностью.

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодейст­вии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.

В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества раз­деляют на: агонисты и антагонисты.

Агонисты (от греч. agonistes - соперник, agon - борьба) или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При взаимодей­ствии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в результате чего возникает цепь биохими­ческих реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.

Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максималь­но возможный эффект (обладают максимальной внутренней активностью).

Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней ак­тивностью).

Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon -борьба) - вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней актив­ности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов (нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называ­ют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов дан­ных рецепторов. При этом в основном возникают эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, по­вышает частоту сердечных сокращений.

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и агонисты, они могут вы­теснять друг друга из связи с рецепторами. Такой антагонизм называют конку­рентным, а антагонисты называются конкурентными антагонис­тами. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ и их концентрации. В достаточно высоких концентра­циях даже вещество с более низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Конкурентные антагонисты часто используют для устранения токсических эффектов лекарственных веществ.

Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частич­ные агонисты уменьшают эффекты полных агонистов и поэтому в клинической практике могут использоваться вместо антагонистов. Например, частичные аго­нисты β-адренорецепторов (окспренолол, пиндолол) также, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол), используются при лечении гипертоничес­кой болезни.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящие­ся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентными антагонистами.

Некоторые лекарственные вещества сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как

агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антагонистом µ-, и агонистом δ-, и κ-опиоидных рецепторов.

Другие «мишени» для лекарственных веществ

Лекарственные вещества могут действовать и на другие «мишени», включая ионные каналы, ферменты, транспортные белки.

Одной из основных «мишеней» для лекарственных веществ являются потен­циал озависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na + , Ca 2+ , К + и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ион­ных каналов, которые открываются при взаимодействии вещества с рецептором (см. раздел «Рецепторы»), эти каналы регулируются потенциалом действия (от­крываются при деполяризации клеточной мембраны). Лекарственные вещества могут или блокировать потенциалозависимые ионные каналы и таким образом нарушать проникновение ионов по этим каналам через мембрану клетки, или активировать эти каналы, т.е. способствовать их открыванию и прохождению ионных токов. Многие лекарственные вещества, которые широко используются в медицинской практике, являются блокаторами ионных каналов.

Известно, что местные анестетики блокируют потенциалозависимые Na + -Ka-налы. К числу блокаторов Na + -каналов относятся и многие противоаритмичес-кие средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилепти-ческие средства (дифенин, карбамазепин) также блокируют потенциалозависимые Na + -каналы и с этим связана их противосудорожная активность. Б локаторы на­триевых каналов нарушают вхождение в клетку ионов Na + и таким образом пре­пятствуют деполяризации клеточной мембраны.

Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии) оказались блокато-ры Са 2+ -каналов (нифедипин, верапамил и др.). Ионы Са 2+ принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, в генерации импульсов в синоатриальном узле и проведении возбуждения по атриовентрику-лярному узлу, в агрегации тромбоцитов и др. Блокаторы Са 2+ -каналов препятству­ют вхождению ионов Са 2+ внутрь клетки через потенциалозависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов, уменьшение частоты сокраще­ний сердца и атриовентрикулярной проводимости, нарушают агрегацию тромбо­цитов. Некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин) пре­имущественно расширяют сосуды мозга и оказывают нейропротекторное действие (препятствуют поступлению избыточного количества Са 2+ внутрь нейронов).

Среди лекарственных веществ имеются как активаторы, так и блокаторы по-тенциалозависимых К + -каналов.

Активаторы К + -каналов (миноксидил, диазоксид) нашли применение в каче­стве гипотензивных средств. Они способствуют открыванию К + -каналов и выхо­ду ионов К + из клетки - это приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате происходит снижение артериального давления.

Некоторые вещества, блокирующие потенциалозависимые К + -каналы (амио-дарон, соталол), используются при лечении аритмий сердца. Они препятствуют выходу К + из кардиомиоцитов, вследствие чего увеличивают продолжительность потенциала действия и удлиняют эффективный рефрактерный период.

АТФ-зависимые К + -каналы (эти каналы открываются под действием АТФ) в бета-клетках поджелудочной железы регулируют секрецию инсулина. Их блока-

да приводит к повышению секреции инсулина. Блокаторы этих каналов (произ­водные сульфонилмочевины) используются как противодиабетические средства.

Многие лекарственные вещества являются ингибиторами ферментов. Инги­биторы моноаминоксидазы (МАО) нарушают метаболизм (окислительное деза-минирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повы­шают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов - ингибиторов МАО (ниаламид, пиразидол). Механизм дей­ствия нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием циклооксигеназы, в результате снижается биосинтез простагландина Е 2 и про-стациклина, обладающих провосп^лительным действием. Ингибиторы ацетилхо-линэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют гидролизу ацетилхо-лина и повышают его содержание в синаптической щели. Эти препараты применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транс­портные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы че­рез мембраны клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через преси-наптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют Na + , K + -АТФ-азу мембран кардиомиоцитов, которая осуществляет транспорт Na + H3 клетки в обмен на К + .

Возможны и другие «мишени», на которые могут действовать лекарственные вещества. Так, антацидные средства действуют на хлористоводородную кислоту желудка, нейтрализуя ее, и поэтому используются при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язве желудка).

Перспективной «мишенью» для лекарственных средств являются гены. С по­мощью избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов.

Неодинаково действуют на различные типы опиоидных рецепторов.

Пентазоцин – агонист дельта- и каппа-рецепторови антагонист мю-рецепторов. Уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Редко вызывает развитие лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию, может вызвать дисфорию). Меньше, чем морфин угнетает дыхание. При введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к наркотическим анальгетикам у них развивается абстиненция.

Буторфанол – каппа-агонист, мю-антагонист. Активнее морфина в 3-5 раз. Реже вызывает лекарственную зависимость и меньше угнетает дыхание. Может вводится в/в, в/м, интраназально.

Налбуфин – агонист каппа- и антагонист мю-рецепторов. По активности соответствует морфину, меньше угнетает дыхание, лекарственную зависимость вызывает редко.

Бупренорфин – частичный агонист мю- и каппа- и антагонист дельта-рецепторов. По анальгетической активности несколько превосходит морфин и действует более продолжительно (6 ч). Меньше угнетает дыхание. Редко вызывает наркоманию. Вводят парентерально и сублингвально. Не применяется у детей до 12 лет.

неопиоидные анальгетики центрального действия

Производные парааминофенола (аналина): парацетамол .

Агонист α 2 – адрено- иI 1 -имидазолиновых рецепторовклонидин .

Антидепрессанты амитриптилин и имизин . Угнетают нейрональный захват серотонина в нисходящих путях, контролирующих задние рога спинного мозга. Эффективны при хронических болях, а в сочетании с антипсихотическими средствами – и при сильных болях.

Азота закись проявляет эффект в субгипнотических концентрациях и может быть использована для купирования сильных болей в течение нескольких часов.

Антагонист ВАК кетамин .

Противогистаминные средства (димедрол) , возможно участвуют в центральной регуляции проведения и восприятия боли.

Противоэпилептические средства карбамазепин, натрия вальпроат применяются при хронических болях (невралгия тройничного нерва).

ГАМК-миметические средства баклофен .

Гормоны соматостатин и кальцитонин .

Парацетамол (панадол, эффералган, тайленол, колдрекс, ибуклин):

а) угнетает образование простагландинов в ЦНС, т.к. ингибирует ЦОГ-3,

б) активирует тормозные импульсы из околоводопроводного серого вещества,

в) оказывает угнетающее влияние на таламические центры боли,

г) усиливает освобождение эндорфинов.

Оказывает умеренное обезболивающее и жаропонижающее действие. Не имеет противовоспалительного эффекта, поскольку практически не нарушает синтез ПГ в периферических тканях. Обычно препарат хорошо переносится. Не оказывает повреждающего действия на слизистую оболочку желудка, не вызывает диспепсию, и не снижает агрегацию тромбоцитов, не вызывает геморрагического синдрома.

Однако парацетамол имеет малую широту терапевтического действия. При остром отравлении парацетамолом отмечается токсическое поражение печени и почек, энцефалопатия, отек мозга (развивается через 24-48 часов) . Это связано с накоплением токсичного метаболита ацетилбензохинонимина, который инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. У детей до 12 лет препарат менее токсичен, чем у взрослых, так как преимущественно подвергается сульфатации, поскольку недостаточна система ЦХ Р-450. Противоядиями являются ацетилцистеин (стимулирует образование глютатиона в печени) и метионин (стимулирует процесс конъюгации).

Применяется для устранения лихорадки и различных видов боли.

фармакологических групп, которым студент должен уметь дать характеристику по следующему плану:

Препараты, относящиеся к этой группе.

Механизм действия.

1. Показания к применению.

   Противопоказания к применению.

   Осложнения.

Природные опиоидные анальгетики - полные агонисты опиоидныхрецепторов

Синтетические опиоидные анальгетики - полные агонисты опиоидныхрецепторов

Опиоидиые анальгетики - частичные агонисты опиоидных рецепторов

Опиоидиые анальгетики- агонисты-антагонисты опиоидных /рецепторов

Неопиоидные анальгетики - ингибиторы циклооксигеназы

Анальгетики смешанного типа действия

СПИСОК

препаратов, которые студент должен уметь выписать в виде рецепта с указанием показаний к применению.

Раствор морфина тидрохлорида 1% концентрации в ампулах по1мл;

Раствор промедола 1% концентрации в ампулах по 1 мл;

Раствор фентаиила 0,005% концентрации в ампулах по 2 мл;

4. Раствор бупренорфина гидрохлорида 0,03% концентрации вампулах по 1мл;

Раствор буторфанола тартрата 0,2% концентрации в ампулах по1мл;

Антаксон (Налтрексон) в таблетках, доза 0,05;

Торадол (Кеторолак) в таблетках, доза 0,01;

Трамадол в капсулах, доза 0,05;

Парацетамол в таблетках, доза 0,5;

10. Ратсвор анальгина (метамизол натрия) 50% концентрации вампулах по 2 мл.

Боль (острая или хроническая) определяется как неприятное сенсорное или эмоциональное чувство, связанное с реальным или потенциальным повреждением тканей.

Облегчение боли является существенным элементом медицинской практики и требует тщательного выбора лекарственного средства, подбора необходимой дозы и постоянной объективной оценки основного заболевания. В тоже время, существует множество ситуаций (травма, ожоги, ранения и др.), при которых анальгезия должна быть обеспечена до того, как будет установлен окончательный диагноз.

Лекарственные препараты, уменьшающие или купирующие боль (анальгетики), можно разделить на следующие группы.

I. Опиоидные анальгетики1.1. Полные агонисты

1.2. Частичные агонисты

1.3. Агонисты – антагонисты

II . Неопиондные анальгетики

II .1 ингибиторы циклоокеигеназы II .1.1 Производные пиразолона

II . 1.2. Производные парааминофенола

II .1.3. Производные других химических соединений

П.2. Препараты других фармакологических групп, обладающие

аналгетическим эффектом

П.2.1. Пресинаптические а 2 ~адреномиметики

П.2.2. Трициклические антидепрессанты

П.2.3. Общие анестетики

IL 2.4. Прочие

Ш. Анальгетики смешанного тина действия.

I . Опиоидные анальгетики.

Точкой приложения данной группы средств являются различные типы опиоидных рецепторов (ц, 8, к).

Классификация. По виду действия на опиоидиые рецепторы препараты подразделяются на следующие группы:

1.1. Полные агонисты (неизбирательно возбуждают все типы опиоидных рецепторов).

1.1.1. Природные (алкалоиды опия)

• Омнопон (смесь алкалоидов опия)1.1.2. Синтетические

Тримеперидин (Промедол)-Фентанил

Суфентанил

Ремифентанил

Алфентанил

Пиритрамид (Дйпидодор)

1.2. Частичные агонисты (преимущественно действуют на р-опиоидные рецепторы).

Бупренорфин

L3. Агонисты-антагонисты (активируют к-рецепторы и блокируют ц-опиоидные рецепторы).

Пентазоцин

Налбуфин

Буторфанол

- Налорфин

Механизм действия препаратов данной фармакологической группы аналогичен таковому у эндогенных опиоидных субстанций (эндорфины, динорфины и энкефалины), и заключается в 1) активаций опиоидных рецепторов, в результате чего происходит открытие калиевых каналов, приводящее к гиперполяризации постсинаптической мембраны; 2) блокаде кальциевых каналов, вызывающей гиперполяризацию пресинаптической мембраны и торможение выделения в сииаптаческую щель основных медиаторов боли (субстанция Р, глутамат и Дф.); 3) ингибироваиии аденилатциклазы и последующего синтеза цАМФ.

Эффекты. 1 . Анальгетический.

Угнетение активности ноцицептивной системы в результате блокады передачи болевых импульсов с аксона первого чувствительного нейрона (тело которого находится в спинальиом ганглии) на второй нейрон, расположенный в задних рогах спинного мозга по механизму, описанному выше.

Активация антиноцицептивной системы, усиливающей нисходящие тормозные влияния на ноцицептивную систему через стимуляцию структур ствола мозга (серое околопроводное вещество, большое ядро шва, желатинозиая субстанция и др.)

Снижение возбудимости эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, что приводит к ослаблению отрицательной эмоциональной и психической оценки боли:. 1. Действие на ЦНС. Оказывают неоднозначное влияние, т.е. в

терапевтических дозах некоторые отделы ЦНС - угнетают, а ряд

структур мозга - возбуждают.

Угнетают

Болевые центры коры и таламуса -» аналыетическое действие. Кору полушарий -~» седативный эффект, развитие ложной эйфории. Кашлевой центр -» центральный противокашлевой эффект. Дыхательный центр -» угнетение дыхания, вплоть до апноэ. Рвотный центр (в 70% случаев).

Возбуждают

Сенсорные зоны коры полушарий ->формирование слуховых, зрительныхШ яр- галлюцинаций.Центр блуждающего нерва - толькополные и частичные агонисты ->возникновение брадикардии,

гипотонии, бронхоспазма. Вегетатив ны й сегмент ядра глазодвигательного нерва -> миоз. Триттернук) зону рвотного центра (в 30% случаев) -> тошнота и рвота центрального про нахождения.

Примечание: ~> как следствие

3. Сердечно-сосудистая система.

Полные и частичные агонисты вызывают брадикардию и гипотонию в результате активации центров блуждающего нерва, а агонисты-антагонисты - тахикардию и повышение артериального давления вследствие увеличения содержания катехоламинов в крови.

В случае угнетения дыхательного центра происходит накопление углекислого газа, приводящее к расширению мозговых сосудов, снижению их сопротивления и повышению внутричерепного давления,

4. Желудочно-кишечный тракт.

Возникновение спазма сфинктеров кишечника, что в сочетании с более полным всасыванием воды, повышает вязкость кишечного содержимого и замедляет его эвакуацию - обстапационный эффект (запирающее действие), механизм которого обусловлен воздействием на ц-опиоидные рецепторы гладких мышц, уменьшением высвобождения ацетилхолина, простагдандина Щ и вазоактивного интестиналъного пептида Y из подслизистого нервного сплетения.

5. Желчевыводящие пути.

Сокращение сфинктера Одди, приводит к рефлюксу билиарного и панкреатического секретов и повышает концентрацию амилазы и липазы в плазме крови.

6. Мочевыводящая система.

Возникновение олиго- или анурии за счет возрастания выработки аитидиуретического гормона и обстипирующеговлияния на мочевыводящие пути.

7. Эндокринная система,

Опиоидные анальгетики, особенно морфин, вторично угнетают секрецию фолликулостимулирующего и лютинизирующего гормонов, глюкокортикоидов и тестостерона и увеличивают высвобождение пролактина, соматотропного и антидиуретического гормонов. В результате развиваются: у мужчин - гинекомастия, импотенция и бесплодие; у женщин - галакторея, дисменорея и бесплодие.

Морфин расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду ее сокращений при родах, пролонгируя их, нарушает дыхание у плода. Промедол, наоборот, повышает сократительную активность матки, не препятствуя открытию ее шейки 5 слабее морфина угнетает дыхание у плода.

9. Другие эффекты.

При быстром внутривенном введении больших доз липофильных препаратов (Фентанил) наблюдается повышение тонуса скелетной мускулатуры. Мышечная ригидность, развивающаяся на спинальном уровне, ухудшает работу грудных мышц, снижая эффективность легочной вентиляции.

Применение.

В анестезиологии: нейролептанальгезия - сочетание фентанила иего производных с нейролептиком дроперидолом (для пролонгации эффектаопиоидных анальгетиков); сбалансированная анальгезия - комбинациявышеуказанных опиоидов с анксиолитиками "(диазепам, хлордиазепоксид);премедикация перед наркозом.

5, Осложнения.

Привыкание

Синдром отмены

Угнетение дыхания, вплоть до апноэ

Олиго-или анурия

Бради- или тахикардия

Гипо- или гипертензия

Обстипация

Тошнота и рвота (центрального происхождения)

10.Гинекомастия, импотенция и бесплодие - у мужчин; галакторея,

дисменорея и бесплодие у женщин; 11. Аллергические реакции. Противопоказания.

Гиперчувствительность,

Применение полных агонистов совместно с агонмстами-антагонистами.

Черепно-мозговая травма (в т.ч. внутричерепная гипертензия).

Дыхательная недостаточность.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Недостаточность надпочечников и гипотиреоз.

Алкогольная интоксикация.

Абдоминальная боль неясной этиологии.

Возраст до 3 лет и старческий возраст.

Беременность.

Лечение острого отравления опиоидными анальгетиками.

Симптом: утрата сознания (в тяжелых случаях - кома), миоз, брадикардия, гипотония, поверхностное дыхание, вплоть до дыхания типа Чейна-Стокса, холодная сухая бледная кожа, сохраненные сухожильные рефлексы.

Лечение: 1. Промывание желудка слабым раствором перманганата калия (при любых путях введения).

2. Введение антагониста опиоидных рецепторов - налоксона

9. Другие эффекты.

В терапевтических дозах вызывают гиперемию кожи и ощущение тепла, что обусловлено высвобождением гистамина из тканевых депо.

При быстром внутривенном введении больших доз лииофильных препаратов (фентанил) наблюдается повышение тонуса скелетной мускулатуры. Мышечная ригидность, развивающаяся наспинальном уровне* ухудшает работу грудных мышц, снижая эффективность легочной вентиляции.

Применение.

1. Болевой синдром при травмах, ранениях, ожогах, коликах(почечная, печеночная, кишечная), в послеоперационном периоде, инфарктемиокарда, злокачественных новообразованиях, родах (промедол).

В анестезиологии: нейролептанальгезия - сочетание фентанила иего производных с нейролептиком дроперидолом (для пролонгации эффектаопиоидных анальгетиков); сбалансированная анальгезии - комбинациявышеуказанных опиоидов с анксиолитиками (дназепам, хлордиазепоксид);премедикация перед наркозом.

Отек легких. Морфин угнетает дыхательный центр, вследствиепонижения его чувствительности к физиологическому стимулятору(углекислый газ), уменьшая непродуктивную одышку.

Кашель при злокачественных новообразованиях или на фонелегочного кровотечения (морфин, при бронхолегочных заболеваниях -кодеин в сочетании с отхаркивающими средствами).

5. Осложнения,

Лекарственная зависимость (психическая и физическая)

Привыкание

Синдром отмены

Угнетение дыхания, вплоть до апноэ

3. Инъекция атропина - для снятия вагомиметического влиянияопиоидов.

4. Форсированный диурез (с катетеризацией мочевого пузыря)

5. Симптоматическая терапия (а,р-адреномиметики, Н г антигнетаминиые препараты).

Хроническое воздействие антагонистами.

Хроническое воздействие налоксоном и налтрексоном сопровождается повышением плотности опиоидных рецепторов. Это явление получило название up-regulation. Агоиисты оказывают противоположное действие на число рецепторов - down-regulation.

Однако, есть исследования, показывающие, что на начальном этапе взаимодействия антагонистов с опиоидными рецепторами может развиться состояние down-regulation. Такой феномен свидетельствует о проявлении иалоксоном и иалтрексоном свойств агонистов. Для проведения заместительной терапии рассматриваемые препараты не используются и из-за явного преобладания антагонистического профиля. Однако, включение налоксона в схему противорецедивного лечения резко повышает качество терапии. Налоксон и налтрексон в низких дозах (концентрациях) усиливают антиноцицептивную активность морфина и опиоидных анальгетиков.

Включение блокаторов опиоидных рецепторов в схемы лечения болевого синдрома не только повышает эффективность терап и и, но и противодействует развитию толерантности и зависимости.

Лечение оииоидной зависимости.

Пероральное назначение антагониста опиоидных рецепторов -налтрексона, длительность действия которого составляет до 72 часов. Использование антагонистов или агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов у лиц с опиоидной зависимостью сопровождается развитием синдрома отмены (абстинентный синдром).

Лечение абстинентного синдрома.

1. Метадон - синтетический длительнодейетвующий (24 - 36 часов) агонист опиоидиых рецепторов. Снижает потребность в приеме наркотика без развития эйфории, угнетения дыхания, анальгезии, при сохранен пых работоспособности, возможности заниматься умственным и физическим трудом. Метадоновая детоксикация проводится в течение от 30 до 180 дней (этот препарат в РФ по данным показаниям не используется).

2. Клонидин (клофелин) - агонист пресинаптических £%-адренорецепторов, смягчает физиологические симптомы синдрома отмены, но лишь незначительно ослабляет психологические проявления (тяга к приему наркотика и др.)* Преимуществами препарата являются отсутствие эйфории и развития пристрастия. Для поддерживающей терапии опиоидиой зависимости изучается возможность применения -бупренорфина (частичный агонист опиоидных рецепторов), ацеторфана (активный ингибитор эйкефалиназы) и ибогаина (алкалоида с галлюциногенными и стимулирующими свойствами).