Это лечебное учреждение в центре Москвы самое старое в России. Оно построено в 1775 году по приказу императрицы Екатерины II. Но по-прежнему сюда стремятся попасть на лечение тысячи людей. Почему? Об этом обозреватель "РГ" беседует с директором МОНИКИ профессором Филиппом Палеевым.
Филипп Николаевич, мне кажется, что люди, когда приходит беда со здоровьем, стремятся попасть именно в старую больницу. В Москве хотят лечиться в Боткинской, Первой Градской, в Склифе, у вас, в МОНИКИ. Я ошибаюсь? Или в чем притягательность этих лечебниц?
Филипп Палеев: Для начала все-таки нужно расшифровать аббревиатуру: МОНИКИ - это Московский областной научно-исследовательский клинический институт. Такое название появилось в 1943 году. А в совсем давние времена была просто Старо-Екатерининская больница, предназначенная для лечения бедных, неимущих. Нынешняя улица Щепкина, где построена больница, тогда была окраиной Москвы. Но в больницу съезжались со всех сторон, потому что именно в Екатерининской работали ведущие медики того времени. Не только из России, но, например, из Германии.
Одно время больницу возглавлял известнейший в мире врач Фридрих Гааз. По-русски его называли Федор Петрович. Его девиз "Спешите делать добро" стал официальным лозунгом МОНИКИ. Считалось особенно престижным трудиться именно в таких доступных всем лечебницах. Это я все говорю к тому, чтобы ответить на ваш вопрос: в чем притягательность старых больниц? Думаю, как раз в том, что они всегда были средоточием ведущих специалистов-медиков и местом, где применялись самые современные методы лечения.
И все-таки: сегодня в старых стенах учреждения, которое вы возглавляете, есть возможность применения оптимальных методов лечения, диагностики?
Филипп Палеев: Наша история - это наша репутация, которой мы очень дорожим. Но все же нынешняя притягательность МОНИКИ - это высокий профессионализм кадров, и использование передовых медицинских технологий. У нас трудятся два академика и два члена-корреспондента РАН, 152 доктора наук. Нет проблем в проведении исследований с помощью последних компьютерных томографов, МРТ. Проводятся малоинвазивные диагностические операции. В МОНИКИ современные нейрохирургические и травматологические операционные... Перечислять можно и дальше. Но не хочу, чтобы это было воспринято как реклама нашего учреждения.
И я не хочу. Вы кардиолог, специалист в области рентген-эндоваскулярной хирургии, то есть в области лечения тяжелейших больных с поражением сосудов и клапанов сердца, аорты, сосудов головного мозга... Однако, когда вы начинаете говорить об учреждении, которое возглавляете, почему-то обязательно говорите о том, как в МОНИКИ лечат гепатиты? Почему? И почему вы - такой успешный хирург - решили возглавить такое сложное многопрофильное учреждение?
Филипп Палеев: Начну с ответа на второй вопрос. В МОНИКИ я пришел сразу после окончания Первого московского мединститута ординатором и научным сотрудником. Ведь особенность МОНИКИ в том, что он всегда сочетал в себе чисто лечебное дело с наукой и образованием. Что очень важно. Далеко не везде есть такое сочетание. У меня в трудовой книжке нет записей с других мест работы - только МОНИКИ. На основе материалов этого учреждения я защитил сперва кандидатскую, а потом и докторскую диссертацию. Прошел здесь все ступени профессиональной лестницы. И мое назначение на должность директора было логичным.
Конечно, сложно совмещать операционную с кабинетом директора. Но ведь я не одинок - таких немало. И когда говорят, что руководитель больницы должен обязательно быть менеджером, а врачом не обязательно, я с этим не согласен. Эта та отрасль, в которой необходимо сочетание этих двух ипостасей. Без потерь такое совмещение не обходится: раньше я оперировал каждый день, теперь - два раза в неделю. Но таков закон жанра.
А насчет того, что я всегда говорю о том, как лечат печень в МОНИКИ, то этому есть свое объяснение. У каждого учреждения есть как бы свой конек. Ни в коем случае не брошу камень в другие возможности МОНИКИ, но факт есть факт. На нашей базе создан гепатологический центр Московской области. В нем каждый год лечится и обследуется 25 тысяч человек. Проводится 1000 биопсий печени, иных сложнейших и самых новых методов исследования печени. Каждый год более 800 пациентов получает самое эффективное лечение гепатита С. А этот вид заболевания сейчас буквально везде выходит на первые места в списке тяжелейших болезней.
Пациенты платят за такое лечение?
Филипп Палеев: Жители Московской области не платят. Хотя такое лечение стоит огромных денег. Но правительство Московской области изыскало возможность включить не только лечение гепатита С, но и других тяжелых болезней с использованием высоких технологий, дорогих лекарств в орбиту обязательного медицинского страхования. Потому лечение всех болезней в МОНИКИ для жителей Подмосковья проводится на бесплатной основе.
А если человек живет в самой Москве? Или далеко от Москвы?..
Филипп Палеев: Мы не отказываем никому. Может, уж так я воспитан: мой отец, терапевт, академик РАН Николай Романович Палеев, никогда не брал деньги с пациентов. Другое было время? Другой менталитет? Не соглашусь. А времена, как говорится, не выбирают. Убежден, что в любое время врач, прежде всего, должен оказать помощь. А уж деньги... Хотя без них существовать медицина не может. Никогда не могла. И заслуга областного правительства в том, что оно создало систему, которая позволяет лечить даже самых сложных пациентов самыми продвинутыми методами в рамках ОМС. И наш опыт нашел отклик: так теперь работают многие лечебные учреждения Самары, Татарстана, Амурской области, Красноярского края.
Уж раз говорим о лечении печени, задам вопросы, волнующие наверняка многих пациентов, у которых с этим органом очистки организма не все в порядке. Например, считается, что если беда с печенью, то нужно принимать эссенциале форте, гептрал и другие препараты, продающиеся в аптеках без рецепта. Это оправдано?
Филипп Палеев: Давно уже нет. Не надо лечиться по старинке и тратить зря деньги. Сейчас разработана эффективная противовирусная терапия, позволяющая вылечивать 97 процентов инфицированных гепатитом С. К сожалению, вакцины против этого типа гепатита нигде в мире нет.
Вернемся к вопросу доступности лечения. Значит, если человек не живет в Московской области, вы его все равно примете. Но он должен платить за лечение?
Филипп Палеев: Если говорить о лечении дорогостоящем, то оно, к сожалению, не входит в орбиту большинства владельцев полиса ОМС. То есть не все регионы включают дорогостоящее лечение в свою программу госгарантий. И это очень больной вопрос всей нашей службы здоровья.
Многие палаты в МОНИКах очень древние, без современных удобств. В наше время это нонсенс. Мы уже вышли из коммуналок...
Филипп Палеев: Мы это понимаем. И даже заранее приносим извинения своим пациентам, что лежать им придется далеко не в комфортных условиях. Стараемся это компенсировать вниманием, высоким уровнем специалистов, применением современных методик.
nickol1975 вОригинал взят у matveychev_oleg в Дети-академики и жены-академики
Российскую академию наук превратили в семейный бизнес
23 ноября президент России Владимир Путин произнес несколько фраз, которые, похоже, дали старт для реформ в Российской академии наук.
Глава государства, обращаясь к руководителю РАН Владимиру Фортову, напомнил, что он просил не избирать в академию чиновников. И задал два вопроса: зачем это вновь было сделано, и что теперь ему, президенту делать?
Спустя пару дней были уволены чиновники из Управделами президента, из МВД, Минобразования, других ведомств. Их отправили развивать фундаментальную науку — раз уж они такие крупные ученые.
Но, как выяснилось, чиновники-академики - это лишь одна из проблем, мешающих реформе РАН.
Журналисты РЕН ТВ провели свое расследование и выяснили, кто упорно тянет отечественную науку на дно.
Рахим и Муса Хаитовы
За списком уволенных никто не обратил внимание на другие фамилии, на огромное количество детей и жен. К примеру, новый член-корреспондент РАН Михаил Давыдов 1985 года рождения - сын академика Давыдова, который возглавляет Российский онкологический научный центр. Академик Лейла - супруга академика Баранова. Муса Хаитов, теперь тоже член-корр, от отца академика ему также достался пост директора Института иммунологии. Филипп Палеев - сын академика Палеева и уже директор МОНИКИ.
Николай и Филипп Палеевы
Вера Мысина несколько лет назад возглавляла Совет молодых ученых РАН, она знает о том, что происходит в академии, не понаслышке.
"Институт - своя вотчина... Они сжились, настолько свыклись с мыслью, что это их вотчина. И возникает другая мысль, как в феодальном обществе. Мысль о том, чтобы этот институт передать своим родственникам. Берется ребенок - один, два и даже три. И делаются последовательно член-коррами и академиками. Под них создаются в этом же институте научные работы, на них работают лаборатории", - говорит Вера Мысина.
Георгий, Павел и Софья Георгиевы
В Институте биологии гена, например, трудится целая семья Георгиевых - папа-академик Георгий Георгиев, сын-академик Павел Георгиев, дочь Софья в этом году стала член-корром.
Журналисты РЕН ТВ немного изучили хозяйственную деятельность института и выяснили - некие компании, связанные с Георгиевым, на десятки миллионов продают товары и услуги его же научному институту. Вот и получается, что научная деятельность стала довольно прибыльным бизнесом.
И это только малая часть, верхушка айсберга, только при беглом анализе мы насчитали 22 фамилии академиков, избранных, видимо, по родственно-феодальному признаку.
Диссертация
Палеев, Филипп Николаевич
Ученая cтепень:
Доктор медицинских наук
Место защиты диссертации:
Код cпециальности ВАК:
Специальность:
Кардиология
Количество cтраниц:
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. Обзор литературы. 13 СОБСТВЕННЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Глава 2. Материалы и методы исследования.
Глава 3. Серологические маркеры повреждения миокарда.
Глава 4. Клеточная реакция иммунной системы.
4.1. Изменение популяционного и субпопуляционного 100 состава лимфоцитов у больных ИИМ.
4.2. Оценка функционального состояния лимфоцитов крови.
4.3. Оценка факторов клеточной агрессии. 107 4.4.0ценка фагоцитоза.
Глава 5. Роль цитокинов в патогенезе миокардита.
5.1. Фактор некроза опухоли-альфа.
5.2. Уровень ИФН-а и ИФН-у в крови больных ИИМ.
5.3. Роль ИЛ-2 и ИЛ-12 в патогенезе ИИМ.
5.4. Роль цитокинов Т-хелперов 2 типа в патогенезе ИИМ.
Глава 6. Показатели апопотоза лимфоцитов.
Глава 7. Формирование гуморального ответа у больных ИИМ.
Глава 8. Аутоантитела и их роль в патогенезе ИИМ. 138 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 148 ВЫВОДЫ 174 Практические рекомендации 176 Список литературы
Введение диссертации (часть автореферата) На тему "Патогенез аутоиммунного миокардита - механизмы повреждения и защиты"
Актуальность проблемы
Некоронарогенные заболевания миокарда (НЗМ) являются одной из основных проблем в клинике внутренних болезней и требуют как новых методов диагностики , так и патогенетически обоснованной терапии . Ведущее место среди НЗМ по распространенности и тяжести занимают миокардиты. Согласно данным отечественных и зарубежных авторов, на них приходится от 9 до 11 % общего числа кардиологических больных. В период эпидемий вирусных инфекций частота встречаемости электрокардиографических признаков повреждения миокарда увеличивается и регистрируется в 12 -42% случаев .
Инфекционно-иммунный миокардит (ИИМ) - это заболевание сердца , индуцированное инфекцией. Многочисленные исследования показали, что инфекция запускает интенсивный иммунный ответ, цель которого состоит в элиминации возбудителя или его частиц, попавших в миокард . При этом показано, что иммунные реакции у этих больных трансформируются в аутоиммунное повреждение миокарда, что в совокупности с вирусиндуцированным миолизом приводит к гибели кардиомиоцитов , нередким результатом чего является развитие сердечной недостаточности (СН) .
Именно воздействие иммунной системы на ткань миокарда во многом определяет характер течения миокардита и формирование основных клинических проявлений заболевания.
Данные статистических исследований указывают на неуклонный рост распространенности синдрома сердечной недостаточности при различных заболеваниях сердца. За последние 30 лет количество больных в Северной Америке удвоилось при среднем ежегодном приросте населения в 400 тысяч человек. В 1996 году в США было зарегистрировано более 3 миллионов больных, а в России около 3,5 млн .
Терапия основного клинического синдрома миокардитов - СН основывается на активном лечении ее проявлений. Однако, несмотря на определенные успехи в области диагностики и терапии НЗМ, смертность от этого грозного осложнения по-прежнему высока. Около 15% заболевших умирают в течение 1 года после постановки диагноза СН, а в последующие 5 лет - еще 50% больных. По результатам исследования SOLVD investigation (1990 г.), в трети случаев причиной смерти больных является внезапная остановка сердца .
В настоящее время лечение СН при НИМ и других некоронарогенных заболеваниях миокарда ориентировано, в основном, на создание благоприятных условий для работы сердца путем уменьшения пред- и постнагрузки применением нитратов, диуретиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторов, а также ряда противовоспалительных препаратов стероидного и нестероидного происхождения. Однако остается, на наш взгляд, далеко не решенной проблемой терапия НИМ.
В значительной мере это связано с недостаточной изученностью патогенеза НЗМ и, в частности, иммунных механизмов.
Поэтому поиск новых подходов, направленных на углубленное изучение патогенетических механизмов, может способствовать не только своевременной и точной диагностике миокардитов, но и разработке новых методов лечения.
Одним из наиболее перспективных подходов к изучению нарушений иммунорегуляции при различных патологических состояниях является исследование поверхностного фенотипа иммунорегуляторных клеток периферической крови. Анализ периферической крови с использованием моноклональных антител к различным антигенам лимфоцитов занимает важное место в современной экспериментальной и клинической иммунологии. В литературе имеются сообщения, посвященные изучению особенностей экспрессии при ИИМ мембранных антигенов, характеризующих основные популяции и субпопуляции лимфоцитов: CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (хелперно-индукторные Т-клетки), CD8+ (супрессорно-цитотоксические Т-лимфоциты), CD72+ (В-лимфоциты). Однако полученные в этих работах результаты противоречивы, и, представляя несомненный научный интерес, не отражают состояния иммунной системы у этих больных, видимо из-за отсутствия выраженных нарушений .
В связи с этим большой практический интерес представляет изучение, наряду с популяционным составом, поверхностной экспрессии антигенов лимфоцитов, свидетельствующих об активации иммунной системы. Высокая информативность и практическая ценность такого подхода уже была показана на примере некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваний: бронхиальной астмы , рассеянного склероза, системных заболеваний соединительной ткани и др. . Однако он практически не был использован при изучении состояния иммунной системы у больных ИИМ.
Важнейшими функциями в регуляции и определении направленности иммунного ответа обладают цитокины. Показано, что резкое повышение отдельных групп цитокинов характерно для больных с тяжелой СН. Известно, что ряд цитокинов сами по себе способны оказывать цитотоксическое воздействие на соматические клетки и стимулировать апоптотическую гибель этих клеток. Также известно, что взаимодействие про- и противовоспалительных цитокинов определяет динамику развития иммунного ответа, а доминирование противовоспалительных цитокинов ведет к разрешению воспаления и миокардита.
Остается до конца не выясненной роль аутоантител в патогенезе миокардита. Известно, что у многих больных ИИМ обнаруживаются аутоАТ на разных сроках заболевания. Считается, что основными причинами появления аутоАТ у больных ИИМ являются: высвобождение «скрытых », собственных АГ в кровь при вирусопосредованном повреждении миокарда и феномен АГ мимикрии кардиальных и вирусных АГ. Имеются данные, позволяющие предполагать, что аутоАТ участвуют в формировании стойкой дилатации полостей сердца у больных ИИМ в стадии развития кардиосклероза . Однако до конца не ясна роль аутоантител в более ранний период ИИМ.
У больных ИИМ совершенно не изучена способность аутоАТ к гидролизу АГ, так называемая каталитическая активность аутоАТ. Также нет данных о взаимодействии АТ и двуспиральной ДНК и участии АТ в прогрессировании заболевания.
Все вышеперечисленное указывает на недостаточную ясность изменений, происходящих в иммунной системе больных ИИМ, что ограничивает разработку новых методов диагностики этого столь распространенного заболевания.
Цель исследования
Целью настоящей работы является изучение роли повреждающих и защитных механизмов иммунной системы в патогенезе инфекционно-иммунного миокардита и миокардитического кардиосклероза.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клеточного иммунитета у больных ИИМ и миокардитического кардиосклероза.
2. Изучить изменение уровней цитокинов в крови больных ИИМ и МКС.
3. Выявить аутоантитела к кардиомиозину и антитела к двуспиральной ДНК у больных НИМ и МКС и определить их патогенетическую роль.
4. Оценить каталитическую активность антител к ДНК и аутоАТ к кардиомиозину у больных НИМ и МКС.
5. Оценить патогенетическую значимость и диагностическую ценность выявленных изменений иммунной системы у больных НИМ и МКС.
Научная новизна
1. Впервые проведено комплексное исследование состояния различных звеньев (клеточного, гуморального , цитокинового) иммунной системы больных НИМ и МКС.
2. Впервые исследован уровень аутоАТ к двуспиральной ДНК у больных НИМ и МКС, оценена их гидрализующая активность(ДНК-абзимы), оценена их роль в патогенезе НИМ.
3. Впервые исследована протеолитическая активность аутоАТ к кардиомиозину и оценена роль данного феномена в патогенезе НИМ.
4. Раскрыто значение закономерности активации Т- и В-клеточных звеньев иммунной системы в патогенезе злокачественного и рецидивирующего НИМ.
5. Показана роль ранней В-клеточной активации как фактора, утяжеляющего течение СН у больных ИИМ.
6. Выявлено ведущее значение антителопосредованных цитотоксических реакций в усугублении тяжести течения ИИМ.
Практическая значимость работы
1. Изучена информативность и диагностическая ценность исследования клеточного звена иммунной системы у больных ИИМ.
2. Выявлена роль антителопосредованных цитотоксических реакций в патогенезе и озлокачествлении течения ИИМ.
3. Определена роль ДНК-абзимов в развитии и прогрессировании ИИМ.
4. Изучена патогенетическая роль каталитической активности аутоАТ к кардиомиозину.
5. Предложен алгоритм дифференциальной диагностики рецидивирующего и острого миокардитов.
6. Предложены иммунологические маркеры для оценки и прогнозирования тяжести течения ИИМ.
7. Результаты проведенных исследований могут быть использованы для оценки патогенетической роли иммунной системы в целом, а также отдельных ее компонентов в развитии ИИМ.
Внедрение в практику
Результаты проведенных исследований были апробированы и нашли применение в практике работы кардиопульмонологического отделения МОНИКИ. Полученные материалы включены в курс лекций «Актуальные проблемы кардиологии » и «Актуальные проблемы терапии » кафедры терапии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ, используются преподавателями кафедры на теоретических и практических занятиях. Результаты проведенных исследований включены в пособие для врачей «Дифференцированные методы лечения недостаточности кровообращения при некоронарогенных заболеваниях миокарда», М., 2002 год.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология, основанная на доказательствах" (Москва, 2000), Международной научной конференции и
Лечение гипертрофической кардиомиопатии" НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология : эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к клинической практике" (Санкт-Петербург, 2002), 5-ом конгрессе "Современные проблемы аллергологии , иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2002), 8-ом Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2002), 12-ой сессии РАМН (Москва, 2003), VII Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к стандартам лечения" (Москва, 2003), Девятом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2003), III Конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2004), Международном конгрессе "Кардиостим -2004" (Санкт-Петербург, 2004), VIII ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2004).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8-ми глав, посвященных описанию материалов, методов и результатов исследований, заключения, выводов, а также списка литературы, включающего 74 работы отечественных и 187 зарубежных авторов. Объем работы - 205 печатных страниц, включая 23 таблицы, 25 графиков, 8 рисунков и 4 схемы.
Заключение диссертации по теме "Кардиология", Палеев, Филипп Николаевич
174 ВЫВОДЫ
1. Больные ИИМ характеризуются ранней активацией Т-клеточного звена иммунной системы; при этом доминируют цитотоксические реакции, направленные как на уничтожение инфицированных кардиомиоцитов, так и неинфицированных; для злокачественного течения миокардита характерна одновременная активация Т- и В- клеточного звеньев иммунной системы и аутоантителопосредованные цитотоксические реакции.
2. Для больных ИИМ характерна закономерная смена активности цитокинов , стимулирующих ТЫ- и ТЬ2-типов; при злокачественном течении миокардита выявляется цитокиновый дисбаланс, проявляющийся в одновременном воздействии на иммунную систему цитокинов как ТЫ-, так и ТЬ2-типов, что приводит к активации продукции аутоАТ и антителопосредованному цитотоксическому воздействию на миокард.
3. Повышение уровня аутоАТ к двуспиральной ДНК и кардиомиозину характерно для больных с тяжелым течением ИИМ, причем АТ к ДНК свидетельствуют о генерализации процесса, способствуют тяжелому течению заболевания через прямое апаптотическое действие на кардиомиоциты . АутоАТ к кардиомиозину определяют тяжесть заболевания и опосредуют цитотоксические реакции.
4. Каталитическая активность аутоАТ к ДНК и кардиомиозину является фактором, предрасполагающим к развитию тяжелого и стойкого повреждения миокарда, а также к рецидивирующему течению миокардита с постепенным прогрессированием повреждения миокарда. 5. Оценка показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также регуляторных цитокинов и каталитической активности аутоАТ позволяет определить стадию развития миокардита , прогнозировать тяжесть течения заболевания, оценить возможность рецидивирования воспалительного процесса.
1. С целью определения состояния иммунной системы больным ИИМ целесообразно проводить иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов , характеризующих как количество различных популяций иммунокомпетентных клеток (CD3, CD4, CD8, CD72), так и их функциональное состояние (CD25, CD71, CD23, HLA-DR).
2. Исследование основных регуляторных цитокинов (ФНОа , ИФНа, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ 12) и аутоантител (к ДНК и кардиомиозину) может быть рекомендовано в качестве компонента диагностического алгоритма при миокардитах.
3. Определение каталитической активности аутоАТ у больных МКС позволяет оценить вероятность рецидивирования воспалительного процесса, что может быть использовано в качестве метода мониторинга больных ИИМ, а также для коррекции терапии.
4. Выявление дисбаланса регуляторных цитокинов может служить основанием для назначения иммуномодулирующей терапии; при сочетании дисбаланса цитокинов с высокой продукцией аутоантител необходимо использовать иммуносупрессивную терапию.
Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Палеев, Филипп Николаевич, 2004 год
1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. -М.: Наука. 1994.-288 с.
2. Амелюшкина В.А. и др. Биохимические маркеры повреждения миокарда // Клин. лаб. диагностка . 1999. - №7. - С. 25-32.
3. Барышников А.Ю. Моноклональные антитела серии ИКО к дифференцировочным антигенам лимфоцитов человека // Гематол . трансфузиол. 1990. - № 8. - С. 4-7.
4. Бойцов С.А., Дерюгин М.В., Сухов В.Ю. Визуальная диагностика миокардита и очагов хронической инфекции // Вестн. Росс. воен. мед. акад.-2001. -№1.-С. 35-38.
5. Бойцов С.А., Дерюгин М.В., Сухов В.Ю. Клиническая оценка данных сцинтиграфии с аутолейкоцитами , меченными 99т Тс-ГМПАО, у больных с малосимптомным неревматическим миокардитом // Кардиол. 2001. - т. 41, № 11. - С. 48-52.
6. ВалгмаК. Инфекционные миокардиты.-Таллин, Валгус, 1990, 168 с.
7. Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Хитров Н.К. Миокардиодистрофия . -М.: Медицина. 1989. - 289 с.
8. Верткин А.Л., Городецкий В.В., Талибов О.Б., Тополянский A.B. Острая сердечная недостаточность: диагностика и лечение на догоспитальном этапе. // Леч. врач 2002. - №9. - С.71-76.
9. Виха Г.В., Пивнюк В.И., Ярилин A.A., Василов Р.Г. Дифференцировочные маркеры. Белки и пептиды, т. 1. - М.: Наука. - 1995.
10. Гуревич М.А., Кубышкин В.Ф., Мазурец А.Ф. и др. Клиническая оценка функционально-метаболических параметров лимфоцитов крови при некоронарогенных заболеваниях миокарда // Кардиология.- 1994.-№9.-С. 55-58.
11. Зарецкий В.В., Бобков В.В., Ольбинская Л.И. Клиническая эхокардиография . М., Медицина, 1979, 248 с.
12. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология М.: Медицина.- 1990.
13. Кипшидзе H.H. Дилятационная кардиомиопатия следствие вирусного миокардита // Кардиология. - 1989. - № 11. - С. 75-79.
14. Кипшидзе H.H., Чумбуридзе В.Б., Деметрашвили М.Ф., Дзидзигури Л.М. Иммунологическая характеристика вирусного миокардита // Тер. арх.- 1988.-№4.-С. 136-139.
15. Кипшидзе H.H., Чумбуридзе В.Г. Кардиомиопатии. Тбилиси, Мецни-ереба, 1990, 98 с.
16. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Матрюшев A.B. Новые представления о природе фактора угнетения миграции макрофагов: гормон с активностью иммуноцитокина // Журн. микробиол. 1996. -№6.-С. 91-94.
17. Крыжакова М.А., Барышников А.Ю., Фролова Е.А., Новиков В.В. Характеристика моноклональных антител к антигенам II класса HLA // Гематол. трансфузиол . 1997. - № 42. - С. 4-7.
18. Кулаков В.В., Бойко А.Н., Пинегин Б.В. Влияние моноклональных антител к дифференцировочным антигенам Т-клеток на пролиферативную активность лимфоцитов в аутологичной смешанной культуре // Иммунол . 1993. - № 2. - С. 40-43.
19. Макарков А.И., Порядин Г.В., Салмаси Ж.М. Механизм регуляции экспрессии поверхностных структур дифференцировочного лимфоцита// Иммунология. 1997. -№ 3. - С. 4-8.
20. Максимов В.А. Миокардиты. М., Медицина, 1979, 239 с.
21. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина , 1994, 575 с.
22. Моисеев B.C., Сумароков A.B., Стяжкин В.Ю. Кардиомиопатии . М., Медицина, 1993, 121 с.
23. Мравян С.Р. Повреждение миокарда и состояние его метаболизма при миокардите и дилятационной кардиомиопатии // Кардиол . 1995. - Т. 35, №2.-С. 73-77.
24. Мухарлямов Н.М. Кардиомиопатии. М., Медицина, 1990, 288 с.
25. Мухин H.A., Моисеев B.C. Основы клинической диагностики внутренних болезней. М., Медицина, 1997, 464 с.
26. Невинский Г.А., Канышкова Т.Г., Бунева В.Н. Природные каталитически активные антитела (абзимы) в норме и при патологии // Биохимия 2000. - Т 65, №11. - с. 1473-1487.
27. Новиков Ю.И. Неревматические миокардиты и дилятационная кардиомиопатия. М., 1988, 48 с.
28. Новиков Ю.И., Стулова М.А. Вирусные миокардиты (вопросы этиологии, клиники, диагностики и лечения) // Тер. архив 1985. - Т. 57, №9.- С. 49-56.
29. Ньюсхолм Э., Стар К. Регуляция метаболизма. М.: Медицина.1977.-325 с.
30. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на нее факторы // Кардиол. 1994. -№4.-С. 80-83.
31. Палеев Н.Р., Гордиенко Б.В., Гуревич М.А. О некоторых факторах, определяющих летальный исход при миокардитах // Кардиология . -1988.-№4.-С. 61-65.
32. Палеев Н.Р., Гуревич М.А. Некоронарогенные заболевания миокарда. Состояние проблемы // Клин. мед. 1998. - № 8. - с. 5-8.
33. Палеев Н.Р., Левина Л.И. Некоронарогенные заболевания миокарда: миокардиты, кардиомиопатии, дистрофии миокарда // Диагностика и лечение внутренних болезней / Руководство для врачей, т. 1. М.: Медицина. - 1996. - С. 205-251.
34. Палеев Н.Р., Мравян С.Р., Знойко С.Л. и др. Современные аспекты патогенеза , диагностики и лечебной тактики при миокардите и дилатационной кардиомиопатии // Клин. мед. 1998. - № 8. - С. 9-14.
35. Палеев Н.Р., Н.П. Санина, Ф.Н. Палеев, В.П. Пронина , Г.В. Сукоян, Н.В. Карсанов Новые возможности лечения сердечной недостаточности при некоронарогенных заболеваниях миокарда. Российский медедицинский журнал, 1998, 4, с. 48-50
36. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Гуревич М.А. и др. Клинико-морфологические особенности очагового повреждения миокарда при миокардите и миокардиодистрофии // Росс. мед. журнал 1992. -№4. С. 9-11.
37. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Гуревич М.А. Миокардиты. М.: Медицина. - 1982. - 270 с.
38. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Новое в диагностике и лечении иммунных миокардитов // Вестник РАМН . 2003. - Т 12. - с. 3-6
39. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца // Клин. мед. 2004. - № 5. - с. 4-7.
40. Палеев Н.Р., Порядин Г.В., Палеев Ф.Н., Санина Н.П. Имунные механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний // Кардиол. -2001.-№10.-с. 64-69.
41. Палеев Ф.Н. Миокардиты // Мед. помощь. 2002. - № 6. - с. 3-9.
42. Палеев Ф.Н. Мокардит: современное состояние проблемы // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2004. - т. 5, № 3. - с. 186-194.
43. Палеев Ф.Н. Популяционный и субпопуляционный состав и экспрессия активационных маркеров лимфоцитов при инфекционно-аллергическом миокардите // Кардиол. 1999. - т. 39, № 8. - с. 53-58.
44. Палеев Ф.Н., Котова A.A., Сучков C.B., Палеев Н.Р. Аутоиммунные миокардиты: современные аспекты иммунопатогенеза // Вестник РАМН. 2002. - № 12. - с. 52-56.
45. Палеев Ф.Н., Котова A.A., Сучков C.B., Палеев Н.Р. Современный подход к лечению и профилактике аутоиммунного миокардита // Вестник РАМН. 2003. - № 6. - с. 41 -49.
46. Пол У. Иммунология. М., Мир, 1988, т. 1-3.
47. Померанцев В.П. Начальные стадии хронической сердечной недостаточности // Кардиол. 1991. - № 8. - С. 94-96.
48. Порядин Г.В. Молекулярные механизмы аллергических заболеваний // Мир науки 1992. - № 3. - С. 23-27.
49. Порядин Г.В., Макарков А.И., Салмаси Ж.М. Регуляция экспрессии поверхностных структур мембраны лимфоцита пуриновыми соединениями в норме и при патологии // Пат. физиол . и экпер. тер. -1997 №1.-С. 42-45.
50. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии . М., Издательство РГМУ, 1996, 123 с.
51. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Апоптоз лимфоцитов -один из механизмов специфической иммуннотерапии атопических заболеваний // Бюлл. эксп. биол. мед. 1998. - № 4. - С. 434-436.
52. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. М., Медицина, 1991, 367 с.
53. Рапопорт Я. Л. Патология миокардита // Клин. мед. -1978. №6. - С. 7-16.
54. Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Шердукалова М.Ф. Прогноз сердечной недостаточности по данным прижизненного изучения энергетической функции митохондрий у больных пороками сердца // Кардиология. -1990.-№4.-С. 91-94.
55. Самсонов М.Ю., Насонов Е.Л., Масенко В.П., Александрова E.H.,
56. Наумов В.Г., Мареев А.Ю., Беленков Ю.Н. Гиперпролактинемия у больных миокардитом и дилятационной кардиомиопатией // Тер. архив 1994. - Т. 66, № 4. - С. 40-43.
57. Сапрыгин Д.Б., Романов М.Ю. Миокардиальные маркеры. Традиционные и современные тест программы. Диагностическая специфичность // Лабор. мед. 1999. - №2. - С. 16-23.
58. Слуцкая Г.М., Черкасов Н.С., Воеводина Н.И. и др. Клиническое значение одновременного определения показателей иммунитета и миокардиальных ферментов при миокардитах и миокардиодистрофиях у детей // Вопр. охраны матер, детства 1988. -№ 12. - С. 7-11.
59. Соколов Е.И. Человек, эмоции и патология сердца // Метод, соц. пробл . мед. биол.- 1993.-№9.-С. 3-20.
60. Соколов Е.И., Глан П.В., Гришина Т.И. и др. Клиническая иммунология. Руководство для врачей . М.: Медицина. - 1998. - 270 с.
61. Сучков C.B., Габибов А.Г., Алекберова З.С., Палеев Ф.Н., Гнучев Н.В. Каталиитческие антитела и их будущее в практической медицине // Тер. архив.- 2002.- Т 74, № 10. с. 40-45.
62. Теодори М.И. Некоторые вопросы клиники дифференциальной диагностики и классификации заболеваний миокарда, не связанных с ишемической , гипертонической и ревматическими заболеваниями сердца // Кардиол. 1972. - № 9. - С. 5-17.
63. Теодори М.И., Миронецкий С.Н. Узловые вопросы в проблеме миокардитов // Клин. мед. 1974. - Т. 52, № 10. - С. 6-14.
64. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. и др. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М., Промедэк, 1993, 320 с.
65. Фетисова Т.В., Фролькис P.A. Биохимия инфаркта миокарда. Киев, Наукова думка, 1976, 167 с.
66. Филатов A.B., Бачурин П.С., Маркова H.A., Сурнакова Н.Е. Панель моноклональных антител против антигенов лимфоцитов человека // Экспер. онкология 1989. - Т. 11, № 2. - С. 28-32.
67. Фримель Г. Иммунологические методы. М., Медицина, 1987,472 с.
68. Хубутия Р.Д., Васин В.А., Мединская А.И. К клинике и патоморфологии идиопатического миокардита // Кардиол. 1976. - № 9.-С. 79-84.
69. Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека // Журн . микробиол. 1997. - № 6.-С. 89-92.
70. Юренев П.Н., Семенович Н.И. Клиника и терапия аллергических поражений сердца и сосудов . М., Медицина, 1972, 252 с.
71. Afanasyeva М., Wang У., Kaya Z. et. al. Experimental autoimmune myocarditis in A/J mice is an interleukin-4-dependent disease with a Th2 phenotype//Am. J. Path. -2001.-V. 159, No. l.-P. 193-203.
72. Alter P., Grimm W., Maisch В. Varicella myocarditis in an adult // Heart. -2001.-V. 85, № l.-P. E2.
73. Bachmaier K., Le J., Penninger J.M. "Catching heart disease": antigenic mimicry and bacterial infections // Nat. Med. 2000. - Vol. 6, N 8. - P. 841-842.
74. Bachmaier K., Mair J., Offner F. et al. Serum cardiac troponin T and creatine kinase-MB elevations in murine autoimmune myocarditis // Circulation. 1995. - V. 92, No. 7. - P. 1927-1932.
75. Bachmaier K., Pummerer C., Kozieradzki I. Et al. Low-molecular-weight tumor necrosis factor receptor p55 controls induction of autoimmune heart disease //Circulation. 1997.- V. 95, №3.-P. 655-661.
76. Badorff C., Noutsias M., Kuhl U., Schultheiss H.-P. Cell-mediated cytotoxity in hearts with dilated cardiomyopathy: corralation with interstitial fibrosis and foci of activated T lymphocytes // JACC 1997. -V. 29, № 2. - P. 429-434.
77. Benoist C., Mathis D. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T cell epitope mimicry? // Nat. Immunol. 2001. - Vol. 2, N 9.-P. 797-801.
78. Binah O. Immune effector mechanisms in myocardial pathologies (Review) // Int. Mol. Med. 2000. - V. 6, No. 1. - P. 3-16.
79. Braunwald E. Historical overview and pathophysiologic considerations in congestive heart failure: Current research and clinical applications. -New York, Grune@Stratton, 1982, 309 p.
80. Briassoulis G., Papadopoulos G., Zavras N. et al. Cardiac troponin I in fulminant adenovirus myocarditis treated with a 24-hour infusion of highdose intravenous immunoglobulin // Pediat. Cardiol. 2000. - V. 21, No.4. -P. 391-394.
81. Caforio A.L., Goldman J.H., Haven A.J. et al. Circulating cardiac -specific autoantibodies as markers of autoimmunity in clinical and biopsy-proven myocarditis // Eur. Heart J. 1997. - V. 18, No.2. - P. 270-275.
82. Caforio A.L., Mahon N.J., Tona F., McKenna W.J. Circulating cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy and myocarditis: pathogenetic and clinical significance // Eur. J. Heart Fail. 2002. - V. 4, No.4. - P. 411-417.
83. Caforio A.L.P., Baboonian C., McKenna W.J. Postviral autoimmune heart disease fact or fiction//Europ. Heart J. - 1997.-№ 18.-P. 1051-1055.
84. Cardiac markers. Ed. by Alan Wu New Jersey, 1998.
85. Chow L.H. Pathobiology of miocarditis: from mouse to man // Heart Failure 1992.-V. 8,No.l.-P. 5-16.
86. Chace J.H., Cowdery J.S., Field E.H. Effect of anti-CD4 on CD4 subsets. Anti-CD4 preferentially deletes resting, naive CD4 cells and spares activated CD4 cells // J. Immunol. 1994. - № 152. - P. 405-412.
87. Colucci W.S. Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure // Am. J. Cardiol.- 1997.-V. 80,No. 11A.-P. 15L-25L.
88. Cooper L.T. Giant cell myocarditis: diagnosis and treatment // Herz. -2000. V.25, No. 3. - P.291-298.
89. Coudrey L. The troponins // Arch Intern Med.- 1998.- V.158, Nol 1. -P. 1173-1180.
90. Craighead J.E., Martin W.B., Huber S.A. Role of CD4+ (helper) T cells in the pathogenesis of murine cytomegalovirus myocarditis // Lab-Invest. -1992. V.66, № 6. - P. 755-761.
91. Cunningham M.W. Cardiac myosin and the Thl/Th2 paradigm in autoimmune myocarditis //Am. J. Path. 2001. - V. 159, No. 1. - P. 193203.
92. Damle N.K., Engelman E.G. Antigen-specific suppressor T lymphocytes in man//Clin. Immunol. Immunopathol. 1989. - V. 53, №2.-P. 517-524.
93. Das S.K., Cassidy J.T., Huber S.A. Immunity in dilated cardiomyopathy // Heart Vessels Suppl. 1985.- V.l.-P. 205-208.
94. Davies M.J., Ward D.E. How can myocarditis be diagnosed and should it be treated // Br. Heart. J. 1992. - V. 68, № 4. - P. 346-347.
95. Dec G. Active myocarditis in the spectrum of acute dilated cardiomyopathies //N. Engl. J. Med. 1985. -№ 312. - P. 885-890.
96. Devaux B., Scholz D., Hirche A. et al. Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure // Eur. Heart. J. 1997. - V. 18, No.3. - P. 470-479.
97. DiSanto J.P., Klein J.S., Flomenberg N. Phosphorylation and down-regulation of CD4 and CD8 in human CTLs and mouse L cells //1.munogen.- 1989.- № 30. P. 494-501.
98. Eckstein R., Mempl W., Bolte H.-D. Reduced suppressor cell activity in congestive cardiomyopathy and in myocarditis // Circulation 1982. - V. 65, №6.-P. 1224-1229.
99. Edwards W.D., Reeder G.S., Holmes D.R. Diagnosis of active lymphocytic myocarditis by endomyocardial biopsy: quantitative criteria for light microscopy // Mayo. Clin. Proc. 1982. - V. 57, № 7. - P. 419425.
100. Eriksson U., Kurrer M.O. et. al. Dual role of the IL-12/IFN-gamma axis in the development of autoimmune myocarditis: induction by IL-12 and protection by IFN-gamma // J. Immunol. 2001. - V.167, No.9. - P. 54645469.
101. Fairweather D., Kaya Z., Shellam G.R., Lawson C.M., Rose N.R. From infection to autoimmunity // J.Autoimmunity. 2001. - V. 16, No.3. - P. 175-186.
102. Fairweather D., Lawson C.M., Chapman A.J. et al. Wild isolates of murine cytomegalovirus induce myocarditis and antibodies that cross-react with virus and cardiac myosin // Immunology. 1998. V. 94, No.2. - P. 263270.
103. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. 1995.-V. 92,No.6.-P. 1479-1486.
104. Felix S.B., Staudt A., Friedrich G.B. Improvement of cardiac function after immunoadsoption in patients with dilated cardiomyopathy //
105. Autoimmunity. 2001. - V.34, No.3. - P. 211-215.
106. Franz W.M., Rothmann T., Frey N., Katus H.A. Analysis of tissue-specific gene delivery by recombinant adenoviruses containing cardiac-specific promoters // Cardiovasc Res. 1997. - V.35, No3. - P. 560-566.
107. Franz W.M., Remppis A., Kandolf R. et al. Serum troponin T: diagnostic marker for acute myocarditis // Clin. Chem. 1996. - V. 42, No.2. - P. 340-341.
108. Freeman G.L., Chandrasekar B., Zabalgoitia M. Contractile depression and expression of proinflammatory cytokines and iNOS in viral myocarditis // Am. J. Physiol. 1998. - № 274. - P. H249-5822.
109. Frishman W.H., O"Brien M., Naseer N., Anandasabapathy S. Innovative drug treatments for viral and autoimmune myocarditis // Heart Dis. 2002. V. 4, No.3.-P. 171-183.
110. Furukawa Y., Kobuke K., Matsumori A. Role of cytokines in autoimmune myocarditis and cardiomyopathy // Autoimmunity. 2001. V. 34, No.3.-P. 165-168.
111. Fuse K., Kodama M., Hanawa H.et al. Enhanced expression and production of monocyte chemoattractant protein-1 in myocarditis // Clin. Exp. Immunol.-2001.-V. 124, No.3.-P. 346-352.
112. Galvin J.E., Hemric M.E., Kosanke S.D. et al. Induction of myocarditis and valvulitis in lewis rats by different epitopes of cardiac myosin and its implications in rheumatic carditis //Am. J. Path. 2002. - V.160, No.l. -P. 297-306.
113. Gauntt C.J., Arizpe H.M., Higdon A.L. et al. Molecular mimicry, anti-coxsackievirus B3 neutralizing monoclonal antibodies and myocarditis // J. Immunol. 1995. - V. 154, No.6. - P. 2983-2995.
114. Gauntt C.J., Tracy S.M., Chapman N. et al. Coxsackievirus-induced chronic myocarditis in murine models // Eur. Heart J. 1995. - V. 16. - P.56.58.
115. Gebhard J.R., Perry C.M., Harkins S. et al. Coxsackievirus B3-induced myocarditis: perforin exacerbates disease, but plays no detectable role in virus clearace // Am. J. Path. 1998. - V. 153, No.2. - P. 417-428.
116. Godsel L.M., Wang K., Schodin B.A., Leon J.S., Miller S.D., Engman D.M. Prevention of autoimmune myocarditis through the induction of antigen-specific peripheral immune tolerance // Circulation. 2001. -V.103.-P. 1709.
117. Goldmann B.U., Christenson R.H., Hamm C.W. et al. Implications of troponin testing in clinical medicine // Curr.Control.Trials Cardiovasc. Med. 2001. - V.2, No.2. - P. 75-84.
118. Goldman J.H., Keeling P.J, Warraich R.S. et al. Autoimmunity to alfa-myosin in subset of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Brit. Heart J. 1995. - V. 74. - P. 598-603.
119. Heaney M.L., Golde D.W. Soluble cynokine receptors // J. Am. Society Hematol. 1996. - V. 87, №3.-P. 847-857.
120. Henke A. Huber S., Stelzner A., Whitton J.L. The role of CD8+ T lymphocytes in Coxsackievirus B3-induced myocarditis // J. Virol. 1995. -V. 69, № 11.-P. 6720-6728.
121. Herrmann J., Volbracht L., Haude M. et al. Biochemical markers of ischemic and non-ischemic myocardial damage // Med. Klin. 2001. - V. 96, No.3. - P. 144-156.
122. Horwitz M.S., La Cava A., Fine C. et. al. Pancreatic expression of interferon-gamma protects mice from lethal coxsackievirus B3 infection and subsequent myocarditis // Nat. Med. 2000. - Vol. 6, No. 6. - P. 693697.
123. Huber S.A. Kupperman J., Newell M.K. Hormonal regulation of CD4(+) T-cell responses in coxsackievirus B3-induced myocarditis in mice // J. Virol. 1999. - Vol. 73, N 6. - P. 4689-4695.
124. Huber S.A. T cell expressing the gamma delta T cell receptor induce apoptosis in cardiac myocytes // Cardiovasc. 2000. - V. 45, No. 3, P. 579-587.
125. Huber S.A., Mortensen A., Moulton G. Modulation of cytokine expressionby CD4+ T cells during Coxsackievirus B3 infection of BALB/c mice initiated by cells expressing the aß+ T-cell receptor // J. Virology 1996. -V. 70, №5.-P. 3039-3044.
126. Hurst"s The heart. 9-th Ed, 1998, New York, McGraw-Hill, 2600 p.
127. Hufnagel G., Pankuweit S., Richter A. et al. The European study of epidemiology and treatment of cardiac inflammatory diseases (ESETCID) // Herz. 2000. - V. 25, No.3. - P. 279-285.
128. Ijaz A. Khan, Aung Tun, Norrapol Wattanasauwan et al. Elevation of serum cardiac troponin I in noncardiac and cardiac dieases other than acute coronary syndromes // Am. J. Emergency Med. 1999. - V. 17, No.3. - P. 225-229.
129. Inomata T., Hanawa H., Miyanishi T. et al. Localization of porcine cardiac myosin epitopes that induce experimental autoimmune myocarditis // Circ. Res. 1995. - V. 76, No.5. - P. 726 - 733.
130. Inoue K., Shigeto F. Viral myocarditis // Ryoikibetsu shokogum Shirizu. -1999.-N24.-P. 69-72.
131. Ishiyama S., Hiroe M., Nishikawa T. et al. The Fas/Fas ligand system is involved in the pathogenesis of autoimmune myocarditis in rats // J. Immunol.- 1998.-V. 161,No. 9.-P. 4695-4701.
132. Ito M., Kodama M., Masuko M. et. al. Expression of coxsackievirus and adenovirus receptor in hearts of rats with experimental autoimmune myocarditis // Circ. Res. 2000. - V. 86, No.3. - P. 253-254.
133. Izumi T., Hanawa H., Saeki M., Kodama M. Cardiac contractile proteins and autoimmune myocarditis // Mol. Cell Biochem. 1993. - V. 119. - P. 67-71.
134. Izumi T., Takehana H., Matsuda C. et al. Experimental autoimmune myocarditis and its pathomechanism // Herz. 2000. - V. 25, No. 3. - P. 274
135. Kanda T., Adachi H., Ohno T. Myocardial beta-receptor and cardiac angiotensin alterations during the acute and chronic phases of viral myocarditis // Eur. Heart J. 1994. - V. 15, No.5. - P. 686-690.
136. Kanda T., McManus J.E.W., Nagai R., Imai S., Suzuki T., Yang D., Mcmanus B.M., Kobayashi I. Modification of viral myocarditis in mice by interleukin-6 // Am. Heart. J. 1996. - V. 78, № 5. - P. 848-856.
137. Kanda T„ Ohshima S., Yuasa K., Watanabe T., Suzuki T., Murata K. Idiopathic myocarditis associated with T-cell subset changes and depressed natural killer activity // Jpn. Heart. J. 1990. - V. 31, № 5. - P. 741-744.
138. Kawai C. From Myocarditis to Cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death// Circulation. 1999. - V. 99. -P. 10911100.
139. Kaya Z., Wang Y. et. al. Cutting edge: a critical role for IL-10 in induction of nasal tolerance in experimental autoimmune myocarditis // J. Immunol. -2002. V. 168, No. 4.-P. 1552-1556.
140. Khaw B.A., Narula J. Antibody imaging in the evaluation of cardiovascular diseases // J. Nucl. Cardiol. 1994. - No. 1. - P. 457-476.
141. Klein R. M., Schwartzkopff B., Strauer B.E. Evidence of endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in patients with immunohistochemically proven myocarditis // Am. Heart J. 1998. - Vol. 136, N3.-P. 389-397.
142. Klein R.M., Breuer R., Mundhenke M. et al. Circulating adhesion molecules (cICAM-1, cVCAM-1) in patients with suspected inflammatory heart muscle disease // Z. Kardiol. 1998. - V. 87, No. 2. - P. 84-93.
143. Kishimoto C, Kuroki Y, Kurokawa M, Ohiai H. Lymphokine activated killer cells in murine coxsackievirus B3 myocarditis // Basic Res. Cardiol. 1997.- Vol. 92, N 6, - P. 402-409.
144. Kohno K., Takagaki Y., Nakajima Y., Izumi T. Advantage of recombinant technology for the identification of cardiac myosin epitope of severe autoimmune myocarditis in Lewis rats // Jap. Heart J. 2000. - V. 41, No. l.-P. 67-77.
145. Kopecky S.L., Gersh B.J. Dilated cardiomyopathy and myocarditis: natural history, etiology, clinical manifestations, and management // Curr. Probl. Cardiol.- 1987.-V. 12,№ 10.-P. 569-647.
146. Kubota T., Miyagishima M., Feldman A.M. et al. Expression of proinflammatory cytokines in the failing human heart: Comparison of recent-onset and-stage congestive heart failure // J. Heart Lung Transplant. -2000. V. 19.-P. 819-824.
147. Kurrer M.O., Kopf M., Penninger J.M., Eriksson U. Cytokines that regulate autoimmune myocarditis // Swiss, med. Wkly. 2002. - V. 132. -P. 408-413.
148. La Vecchia L., Mezzena G., Zanolla L. et al. Cardiac troponin I as diagnostic and prognostic marker in severe heart failure // J.Heart Lung. Transplant. 2000. - V. 19, No.7. - P. 644-652.
149. Lang K., Borner A., Figulla H.R. Comparison of biochemical markers for the detection of minimal myocardial injury: superior sensitivity of cardiac troponin T // J. Intern.Med. 2000. - V.247, No. 1. - P. 119-123.
150. Landry D.W., Yang G.X. Anti-cocaine catalytic antibodies a novel approach to the problem of addiction // J. Addict. Dis. 1997. - V.16, No3. - P. 1-17.
151. Lauer B., Niederau C., Schannwell M. et al. Cardiac troponin T in patient with clinically suspected myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - V. 30, No.5. - P. 1354-1359.
152. Lauer B., Niederau C., Schannwell M. et al. Cardiac troponin T in the diagnosis and follow up of suspected myocarditis // Dtsch. med. Wschr. -1998. Bd. 123, H. 14. - P. 409-417.
153. Lauer B., Padberg K., Schultheiss H.P., Strauer B.E. Autoantibodies against cardiac myosin in patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy // Z. Kardiol. 1995 . - V. 84, No. 4. - P. 301 - 310.
154. Lauer B., Schannwell M., Kuhl U. et al. Antimyosin autoantibodies are associated with deterioration of systolic and diastolic left ventricular function in patients with chronic myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. -2000. V. 35, No.l. - P. 11-18.
155. Li L., Paul S., Tyutyulkova, Kazatchkine M.D., Kavery S. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies // J. Immunol. 1995.- V.154, No7. -P. 3328-3332.
156. Lawson C., McCormack A.M., Moyes D., Yun S., Fabre J.W., Yacoub M., Rose M.L. An epithelial cell line that can stimulate alloproliferation of resting CD4+ T cells, but not after IFN-gamma stimulation // J. Immunol. -2000. Vol. 165, N 2. - P. 734-742.
157. Lawson C.M. Evidence for mimicry by viral antigens in animal models of autoimmune disease including myocarditis // Cell. Mol. Life Sci. 2000.1. V. 57, No. 4.-P. 552-560.
158. Lemesle F.G., Lumumba E., Spadaro Sapari J., Bosio P., Texier J.L., Delille F. Troponin Ic in acute myocarditis in children // Presse Med. -2000.-V.29, No2. P. 81-82.
159. Lerner R. A., Benkovic S.J., Schultz P.G. At the crossroads of chemistry and immunology: catalytic antibodies // Science. 1991. - Vol. 252. - P. 659-667.
160. Lerner R.A. Catalytic antibodies: the concept and the promise // Hosp. Pract. 1993. - Vol. 28, N 7. - P. 53-59.
161. Lerner R.A., Janda K. D. Catalytic antibodies: evolution of protein function in real time. // EXS. 1995. - Vol. 73. - P. 121-138.
162. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 1990. -V.323.-P. 236-241.
163. Liao L., Sindhwani R., Leinwand L. et al. Antibody-mediated autoimmune myocarditis depends on genetically determined target organ sensitivity // J. Exp. Med.- 1995.-V. 181,No.3.-P. 1123-1131.
164. Liao L., Sindhwani R., Leinwand L. et al. Cardiac alpha myosin heavy chains differ in their induction of myocarditis. Identification of pathogenic epitopes // J. Clin. Invest. - 1993. - V. 92, No. 6. - P. 2877-2882.
165. Lieberman E.B., Hutchins G.M., Herskowitz A., Rose N.R., Baughman K.L. Clinicopathologic description of myocarditis. // J. Am Coll. Cardiol. -1991.-Vol. 18, N7.-P. 1617-1626.
166. Limas C.J., Goldenberg I.F., Limas C. Autoantibodies against beta-adrenoceptors in human dilated cardiomyopathy // Circ. Res. 1989. -№64.-P. 97-103.
167. Liu P.P., Le J., Nian M. Nuclear factor kappaB decoy: infiltrating the heart of the matter in inflammatory heart disease // Circ. Res. - 2001.1. V.89, No. 10. P. 850-852.
168. Ludewig B., Junt T., Hengartner H., Zinkernagel R.M. Dendritic cells in autoimmune diseases // Curr. Opin. Immunol. 2001. - No 13. - P. 657662.
169. Maisch B., Portig I., Ristic A. et al. Definition of inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): on the way to consensus // Herz. 2000. -V. 25, No.3. - P. 200-209.
170. Maisch B., Ristic A.D., Hufnagel G. et al. Dilated cardiomyopathy as a cause of congestive heart failure // Herz. 2002. - V.27, No.2. - P. 113134.
171. Maisch B., Ristic A.D., Hufnagel G., Pankuweit S. Pathophysiology of viral myocarditis: the role of humoral immune response // Cardio vasc.Path. -2002. V. 11, No.2.-P. 112-122.
172. Maisel A., Cesario D., Baird S., Rehman J., Haghighi P., Carter S. Experimental autoimmune myocarditis produced by adoptive transfer of splenocytes after myocardial infarction. // Circ. Res. 1998. - Vol. 82, N 4.-P. 458-463.
173. Maixent J.M., Paganelli F, Scaglione J, Levy S. Antibodies against myosin in sera of patients with idiopathic paroxysmal atrial fibrillation // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1998. - Vol. 9, N 6. - P. 612-617.
174. Malkiel S., Factor S., Diamond B. Autoimmune myocarditis does not require B cells for antigen presentation // J. Immunol. 1999. -V. 163, No.10. - P. 5265-5268.
175. Mann D.L., Lee-Jackson D., Yokoyama T. Tumor necrosis factor alphaand cardiac remodeling // Heart Failure 1995. - № 11. - P. 166-176.
176. Martin A.B., Webber S., Fricker F.J. Acute myocarditis. Rapid diagnosis by PCR in children // Circulation. 1994. - V. 90,No. l.-P. 330-339.
177. Mason J. W. Myocarditis // Adv. Intern. Med. 1999. - N 44. - P. 293310.
178. Mason J.W., O"Connell J., Herskowitz A. et al: A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis // N. Engl. J. Med. 1995. -V.333. - P.269-274.
179. Matsumori A. Molecular and immune mechanisms in the pathogenesis of cardiomyopathy role of viruses, cytokines, and nitric oxide // Jap. Circ. J. - 1997. - V. 61, No.4. - P. 275-291.
180. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H., Matoda Y., Sasayama S. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Heart J. 1994. - № 72. - P. 561-566.
181. Matsumoto Y., Jee Y., Sugisaki M. Successful TCR-based immunotherapy for autoimmune myocarditis with DNA vaccines after rapid identification of pathogenic TCR // J. Immunol. 2000. - V. 164, No.4. - P. 2248-2254.
182. Maze S.S., Adolph R.J. Myocarditis: unresolved issues in diagnosis and treatment // Clin. Cardiol. 1990. - V. 13, No. 2. - P. 69-79.
183. Milei J., Bortman G., Fernandez Alonso G., Grancelli H., Beigelman R. Immunohistochemical staining of lymphocytes for the reliable diagnosis of myocarditis in endomyocardial biopsies // Cardiology 1990. - V. 77, № 2.-P. 77-85.
184. Miller S.D., Katz-Levy Y. et al. Virus-induced autoimmunity: epitope spreading to myelin autoepitopes in Theiler"s virus infection of the central nervous system//Adv. Virus. Res.-2001.-V. 56.-P. 199-217.
185. Mosmann T.R., Sad S. The expending universe of T-cell subset: Thl, Th2 and more//Review Immunol. Today- 1996. V. 17,No.3.-P. 138-146.
186. Munoz Aguilera R., Garcia Robles J.A. Etiopathogenesis and classification of dilated cardiomyopathy. // Rev. Esp. Cardiol. 1996. - Vol. 49, N 10. -P. 759-766.
187. Nagai R, Miyazawa K. Molecular biology in cardiovascular medicine // Rinsho Byori. 1995. - V.43, No4. - P. 335-336.
188. Nakamura H., Yamamura T., Fukuta S., Matsumori A., Matsuzaki M. A pathogenic mechanism of chronic ongoing myocarditis // Jpn. Circ. J. -1996. V. 60, № 8. - P. 609-617.
189. Nakata T., Tsuda T., Iimura O. Correlation of antimyosin accumulation and histological manifestation of myocyte necrosis at different stages of idipathic cardiomyopathy // Europ. Heart J. 1995. - № 16. - P. 11081114.
190. Neu N., Ploier B., Ofner C. Cardiac myosin-induced myocarditis: Heart autoantibodies are not involved in the induction of the disease // J. Immunol. 1990. - № 145. - P. 4094.
191. Neu N., Pummerer C., Rieker T., Berger P. T cells in cardiac myosin-induced myocarditis // Clin. Immunol. Immunopathol. -1993- V. 68, №2. -P. 107-110.
192. Nishigaki K., Minatoguchi S., Seishima M. et al. Plasma Fas ligand, aninduce of apoptosis, and plasma soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, in patients with chronic congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1997. -V. 29.-P. 1214-1220.
193. Ohmori H., Kanayama N. Mechanisms leading to autoantibody production: link between inflammation and autoimmunity // Curr.Drug Targets Inflamm. Allergy. 2003. - V.2, No.3. - P.232-241.
194. Okuno M., Nakagawa M., Shimada M. et al. Expressional patterns of cytokines in a murine model of acute myocarditis: early expression of cardiotrophin-1 // Lab. Invest. 2000. - V.80, No.3. - P.433-440.
195. Okuyama M., Yamaguchi S., Nozaki N. et al. Serum levels of soluble form of Fas molecule in patients with congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1997.-V. 79.-P. 1698-1701.
196. Opavsky M.A., Penninger J., Aitken K. et al. Susceptibility to myocarditis is dependent on the response of alphabeta T lymphocytes to coxsackieviral infection//Circ. Res. 1999. -V. 85 N0.6-P. 551-558.
197. Oyaizu N., McCloskey T.W., THan S., Hu R., Kalyanarama V.S., Pahwa S. Cross-linking of CD4 molecules upregulates Fas antigen expression in lymphocytes by inducing interferon-y and tumor necrosis factor-a secretion//Blood 1994,-V. 84, №8.-P. 2622-2631.
198. Pankuweit S., Jobmann M., Crombach M. et al. Cell death in inflammatoryheart muscle diseases apoptosis or necrosis? // Herz. - 1999. - V. 24, No.3. - P. 211-218.
199. Parijs L.V., Abbas A.K. Homeostasis and self-tolerance in the immune system: turning lymphocytes off // Science. 1998. - V. 280. - P. 243248.
200. Paul S. Mechanism and functional role of antibody catalysis // Appl. Biochem. Biotechnol. 1998. - V. 75, No. l.-P. 13-24.
201. Penninger J.M., Bachmaier K. Review of Microbial Infections and the Immune Response to Cardiac Antigens // J. Infect. 2000. - V. 181, Suppl 3.-P. 498-504.
202. Penninger J.M., Bachmaier K., Neu N., Liu P., Pummerer C. Cellular and molecular mechanisms of murine autoimmune myocarditis // APMIS -1997.-V. 105, № l.-P. 1-13.
203. Plebani M. Biochemical markers of cardiac damage: from efficiency to effectiveness // Clin. Chim. Acta. 2001. - V. 311, No. 1. - P. 3-7.
204. Pozzetto B., Bourlet T. The latest on enteroviruses in human pathology // Ana. Biol. Clin. 1997.-Vol. 55, N3.-P. 183-188.
205. Price G.E., Ou R., Jing H. et al. Viral escape by selection of cytotoxic Tcell-resistant variants in influenza A virus pneumonia // J. Exp. Med. -2000.-V. 191, No.l 1. P. 1853-1867.
206. Pummerer C.L., Grassl G., Neu N. Cellular immune mechanisms in myosin-induced myocarditis // Eur. Heart. J. 1995. - № 16, Suppl. O - P. 71-74.
207. Pummerer C.L., Luze K., Grassl G. et al. Identification of cardiac myosin peptides capable of inducing autoimmune myocarditis in BALB/c mice // J. Clin. Invest. 1996. - V. 97, No.9. - P. 2057-2062.
208. Quinn A., Kosanke S., Fischetti V.A., Factor S.M., Cunningham M.W. Induction of autoimmune valvular heart disease by recombinant streptococcal m protein // Infect. Immun. 2002. - Vol. 69, N 6. - P. 4072-4078.
209. Roitt I. // Roitt"s essential Immunology. 2001.
210. Rose N.R., Hill S.L. The pathogenesis of postinfectious myocarditis // Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. - V. 80, No.3. - P. 92- 99.
211. Salvucci O., Mami-Chouaib F., Moreau J.L., Theze J. et al. Differential regulation of interleukin-12- and interleukin-15-induced natural killer cell activation by interleukin-4 // Eur. J. Immunol. 1996. - № 26. - P. 27362741.
212. Schmaltz A.A., Kandolf R. Induction of autoimmune valvular heart disease by recombinant streptococcal m protein // Klin. Pediatr. 2001. - Vol. 213,N 1.-P. 1-7.
213. Schwimmbeck P.L., Badorff C., Röhn G., Schulze K., Schultheiss H.P. The role of sensitized T-cells in myocarditis and dilated cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. 1996. - V. 54, № 2. - P. 117-125.
214. Schwimmbeck P.L., Röhn G., Wrusch A. et al. Enterviral and immune mediated myocarditis in SCID mice // Herz. 2000. - V. 25, No.3. - P. 240-244.
215. Sherry B., Li X.Y., Tyler K.L., Cullen J.M., Virgin H.W. Lymphocytes protect against and are not required for reovirus-induced myocarditis // J. Virol. 1993. - V. 67, № 10. - P. 6119-6124.
216. Shioji K., Kishimoto C., Sasayama S. Fc receptor-mediated inhibitory effect of immunoglobulin therapy on autoimmune giant cell myocarditis: concomitant suppression of the expression of dendritic cells // Circ. Res. -2001. V. 89, N0.6. - P. 540 - 546.
217. Shuster A.M., Gololobov G.V., Kvashuk O.A., Bogomolova A.E., Smirnov I.V., Gabibov A.G. DNA hydrolyzing autoantibodies // Science. -1992.-Vol. 256.-P. 665-667.
218. Silver M.A., Kowalczyk D. Coronary microvascular narrowing in acute murine coxsakie B3 myocarditis // Am. Hearth J. 1989. - V.l 18, No.l. -P.173-174.
219. Smith S.C., Ladenson J.H., Mason J.W., Jaffe A.S. Elevations of cardiactroponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates // Circulation. 1997. - V. 95, No.l. - P. 163-168.
220. Stull L.B., Matteo R.G., Sweet W.E., Damron D.S., Schomisch Moravec C. Changes in calcium cycling precede cardiac dysfunction during autoimmune myocarditis in mice // J. Mol. Cell. 2001. - Vol. 33, N 3. -P. 449-460.
221. Suddaby EC. Viral myocarditis in children // Crit Care Nurse. 1996. -V.16, No4, P. 73-82.
222. Takamoto T., Hori Y., Yokoyama M.M., Koga Y., Toshima H. Lymphocyte subsets in patients with dilated cardiomyopathy and perimyocarditis // J. Clin. Lab. Immunol. 1986. - V. 19, № 3. - P. 113116.
223. Takeda I., Caudel P., Grady G. et al. Human RNA helicase A is a lupus autoantigen that is cleaved during apoptosis // J. Immunol. 1999. - V. 163.-P. 6269-6274.
224. Testa M., Yen M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to sever congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension // JACC 1996. - V. 28, No.4. - P. 964-971.
225. Toyozaki T., Saito T., Tsukamoto Y. et. al. Macrophage inflammatory protein-1 alpha relates to the recruitment of inflammatory cells in myosin-induced autoimmune myocarditis in rats // Lab. Invest. 2001. - V. 81, No. 7.-P. 929-936.
226. Tsuda T, Izumi T, Shibata A. Clinical assessment of serum myosin light chain I in patients with dilated cardiomyopathy // Kaku Igaku. 1992. -V.29, N08.-P. 1035-1039.
227. Wallukat G., Nissen E., Morwinski R., Muller J. Autoantibodies against the Beta- and Muscarinic receptors in cardiomyopathy // Herz. 2000. -V.25, No.3. - P. 261-266.
228. Wang Y., Afanasyeva M., Hill S.L., Kaya Z., Rose N.R. Nasal administration of cardiac myosin suppresses autoimmune myocarditis in mice // Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 36, N 6. - P. 1992-1999.
229. Wang Y., Afanasyeva M., Hill S.L., Roze N.R. Characterization of murine autoimmune myocarditis induced by self and foreign cardiac myosin // Autoimmunity. 1999.-V. 31, No.3. - P.151-162.
230. Watanabe K., Kazawa M., Fuse K. et al. Protection against autoimmune myocarditis by gene transfer of interleukin-10 by electroporation // Circulation.-2001.-V. 104,No. 10.-P. 1098-1100.
231. Wu J.-M., Wang J.-N., Tsai Y.-C., Liu C.-C., Huang C.-C., Chen Y.-J., Yeh T.-F. Cardiopulmonary manifestations of fulminant enterovirus infection // Pediatrics. 2002.- Vol. 109. - P. e26.
232. Xerri L., Devilard E., Hassoun J. et al. Fas ligand is not only expressed in immune privileged human organs but is also co-expressed with Fas in various epithelial tissues // J. Mol. Path. 1997. - V. 50. - P. 87-91.
233. Yokoseki O., Suzuki J. et. al. Element decoy against nuclear factor-kappaB attenuates development of experimental autoimmune myocarditis in rats //
234. Circ. Res. 2001. - V. 89, No. 10. - P. 899-906^
235. Yonehara S., Ishii A., Yonehara M. A cell killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of TNF//J. Exp. Med.- 1989.-V. 169.-P. 1747-1756.
236. Zong Z.P., Matsui S., Li A.L., Yamaguchi N., Katsuda S., Hayase M., Fu M.L. Growth hormone interferes with the progression of myocarditis in rats // Eur. J. Pharmacol. -2001.- Vol. 415, N 1. P. 51-60.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания.
В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.
Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенез аутоиммунного миокардита - механизмы повреждения и защиты
На правах рукописи
Палеев Филипп Николаевич
ПАТОГЕНЕЗ АУТОИММУННОГО МИОКАРДИТА - МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ И ЗАЩИТЫ
диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Москва-2004
Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского МЗ и СР РФ, ГОУВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗиСРРФ.
Научные консультанты:
Академик РАМН, д.м.н., профессор
Евгений Иванович Соколов
Доктор медицинских наук, профессор Сергей Викторович Сучков
Официальные оппоненты:
Академик РАМН, д. м. н., профессор Доктор медицинских наук, профессор
Николай Алексеевич Мухин Сергей Анатольевич Бойцов
Доктор медицинских наук, профессор Аркадий Львович Верткин
Ведущая организация: ГОУВПО «Российский государственный медицинский университет» МЗ и СР РФ
Защита состоится_2004 г. в_часов на заседании
диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» МЗ и СР РФ (125206, г. Москва, ул. Долгорукова, 4).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (г. Москва, ул. Вутечича, 10А).
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
М.Б. Балуда
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Некоронарогенные заболевания миокарда
(НЗМ) являются одной из основных проблем в клинике внутренних болезней и
требуют как новых методов диагностики, так и патогенетически обоснованной
терапии. Ведущее место среди НЗМ по распространенности и тяжести
занимают миокардиты. Согласно данным отечественных и зарубежных авторов,
на них приходится от 9 до 11 % общего числа кардиологических больных. В
период эпидемий вирусных инфекций частота встречаемости
электрокардиографических признаков повреждения миокарда увеличивается и
регистрируется в 12 - 42 % случаев.
Инфекционно-иммунный миокардит (ИИМ) - это воспалительное
поражение миокарда, индуцированное инфекцией. Многочисленные
исследования показали, что инфекция запускает интенсивный иммунный ответ,
цель которого состоит в элиминации возбудителя или его частиц, попавших в
миокард. При этом показано, что иммунные реакции у ряда больных
трансформируются в аутоиммунное повреждение миокарда, что в совокупности
с вирусиндуцированным миолизом приводит к гибели кардиомиоцитов,
нередким результатом чего является развитие сердечной недостаточности (СН).
Именно воздействие иммунной системы на ткань миокарда во многом
определяет характер течения миокардита и формирование основных
клинических проявлений заболевания. Данные статистических исследований
указывают на неуклонный рост распространенности синдрома СН при
различных заболеваниях сердца.
Терапия основного клинического синдрома миокардитов - СН
основывается на активном лечении ее проявлений. Однако, несмотря на
определенные успехи в области диагностики и терапии НЗМ, смертность от
этого грозного осложнения по-прежнему высока. Около 15% заболевших
умирают в течение 1 года после постановки диагноза СН, а в последующие 5
лет - еще 50% больных. В трети случаев причиной смерти больных является
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ I
внезапная остановка сердца.
БИБЛИОТЕКА I
В настоящее время лечение СН при ИИМ и других НЗМ ориентировано, в основном, на создание благоприятных условий для работы сердца путем уменьшения пред- и постнагрузки (применением нитратов, диуретиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторов), а также на подавление локальной воспалительной реакции (противовоспалительные препараты стероидного и нестероидного происхождения). Однако терапия ИИМ остается, на наш взгляд, далеко не решенной проблемой. В значительной мере это связано с недостаточной изученностью патогенеза ИИМ и, в частности, иммунных механизмов. Поэтому поиск новых подходов, направленных на углубленное изучение патогенетических механизмов, может способствовать не только своевременной и точной диагностике миокардитов, но и разработке новых методов лечения.
Большой практический интерес представляет изучение, наряду с популяционным составом, поверхностной экспрессии антигенов лимфоцитов, свидетельствующих об активации иммунной системы. Высокая информативность и практическая ценность такого подхода уже была показана на примере некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваний: бронхиальной астмы, рассеянного склероза, системных заболеваний соединительной ткани и др. Однако он практически не был использован при изучении состояния иммунной системы у больных ИИМ
Важнейшими функциями в регуляции иммунного ответа обладают цитокины. Показано, что резкое повышение в крови концентрации отдельных групп цитокинов характерно для больных с тяжелой СН. Известно, что ряд цитокинов сами по себе способны оказывать цитотоксическое воздействие на соматические клетки и стимулировать апоптотическую гибель этих клеток. Также известно, что взаимодействие про- и противовоспалительных цитокинов определяет динамику развития иммунного ответа, а доминирование противовоспалительных цитокинов ведет к разрешению воспаления и миокардита.
Остается до конца не выясненной роль аутоантител (аутоАТ) в патогенезе
миокардита. У многих больных ИИМ обнаруживаются аутоАТ на разных сроках заболевания. Считается, что основными причинами появления аутоАТ у больных ИИМ являются: высвобождение «скрытых», собственных антигенов (АГ) в кровь при вирусопосредованном повреждении миокарда и феномен антигенной мимикрии кардиальных и вирусных АГ. Имеются данные, позволяющие предполагать, что аутоАТ участвуют в формировании стойкой дилатации полостей сердца у больных ИИМ в стадии развития кардиосклероза; Однако до конца не ясна роль аутоАТ в более ранний период ИИМ.
У больных ИИМ совершенно не- изучена способность аутоАТ гидролизовать АГ, так называемая каталитическая активность аутоАТ. Также нет данных о взаимодействии АТ и двуспиральной-ДНК, и их участии в прогрессировании заболевания.
Все вышеперечисленное указывает на недостаточную ясность изменений, происходящих в иммунной системе больных ИИМ, что ограничивает разработку новых методов диагностики, и лечения этого столь распространенного заболевания.
Цель и: задачи исследования. Целью настоящей работы является изучение роли повреждающих и защитных механизмов иммунной системы в патогенезе инфекционно-иммунного миокардита и миокардитического кардиосклероза.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи.
1. Изучить особенности клеточного иммунитета у больных ИИМ и миокардитического кардиосклероза (МКС).
3. Выявить аутоантитела к кардиомиозину и антитела к двуспиральной ДНК у больных ИИМ и МКС и определить их патогенетическую роль.
4. Оценить каталитическую активность антител к ДНК и аутоАТ к кардиомиозину у больных ИИМ и МКС.
5. Оценить патогенетическую значимость и диагностическую ценность выявленных изменений иммунной системы у больных ИИМ и МКС.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование состояния различных звеньев (клеточного, гуморального, цитокинового) иммунной системы больных ИИМ и МКС. Впервые исследован уровень аутоАТ к двуспиральной ДНК у больных ИИМ и МКС, оценена их гидрализующая активность(ДНК-абзимы), оценена их роль в патогенезе ИИМ. Впервые исследована протеолитическая активность аутоАТ к кардиомиозину и оценена роль данного феномена. в патогенезе ИИМ. Раскрыто значение закономерности активации Т- и В-клеточных звеньев иммунной системы в патогенезе злокачественного и рецидивирующего ИИМ. Показана роль ранней В-клеточной активации как фактора, утяжеляющего течение СН у больных ИИМ. Выявлено ведущее значение антителопосредованных цитотоксических реакций в усугублении тяжести течения ИИМ.
Практическая значимость работы. Изучена информативность и диагностическая ценность исследования клеточного звена иммунной системы у больных ИИМ. Выявлена роль антителопосредованных цитотоксических реакций в патогенезе и озлокачествлении течения ИИМ. Определена роль ДНК-абзимов в развитии и прогрессировании ИИМ. Изучена патогенетическая роль каталитической активности аутоАТ к кардиомиозину. Предложен алгоритм дифференциальной диагностики рецидивирующего и острого миокардитов. Предложены иммунологические маркеры для оценки и прогнозирования тяжести течения ИИМ. Результаты проведенных исследований могут быть использованы для оценки патогенетической роли иммунной системы в целом, а также отдельных ее компонентов в развитии ИИМ.
Внедрение в практику. Результаты проведенных исследований были апробированы и нашли применение в практике работы кардиопульмонологического отделения МОНИКИ. Полученные материалы включены в курс лекций «Актуальные проблемы кардиологии» и «Актуальные проблемы терапии» кафедры терапии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ, используются преподавателями кафедры на теоретических и
практических занятиях. Результаты проведенных исследований включены в пособие для врачей «Дифференцированные методы лечения недостаточности кровообращения при некоронарогенных заболеваниях миокарда», М, 2002 год.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. ИИМ является активным иммунным процессом с участием как Т-, так. и В-клеточного звеньев, изменения в которых связаны со сроками, вариантом и тяжестью течения заболевания.
2.. Антителопосредованные цитотоксические реакции являются механизмом озлокачествления течения ИИМ и фактором повреждения миокарда.
3. Тяжелое течение ИИМ связано с нарушением процессов саморегуляции иммунной системы на уровне регуляторных цитокинов.
4. Основную роль в рецидивировании: ИИМ играют аутоантитела к кардиомиозину и особенно их фракция, обладающая- каталитической активностью.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология, основанная на доказательствах" (Москва, 2000), Международной научной конференции "Лечение: гипертрофической кардиомиопатии" НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов = «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва,
2001), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к клинической практике" (Санкт-Петербург, 2002), 5-ом конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва,
2002), 8-ом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2002), 12-ой сессии РАМН (Москва, 2003), VII Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к стандартам лечения" (Москва, 2003), Девятом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2003), III
Конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2004), Международном конгрессе "Кардиостим-2004" (Санкт-Петербург, 2004), Уш ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2004).
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8-ми глав, посвященных описанию материалов, методов и результатов исследований, заключения, выводов, а также списка литературы, включающего 74 работ отечественных и 187 зарубежных авторов. Объем работы - 205 печатных страницы, включая 23 таблицы, 25 графиков, 8 рисунков и 4 схемы.
Материали методыисследования
Под нашим наблюдением находились 109 пациентов - 40 женщин и 69 мужчин в возрасте от 16 до 60 лет (табл. 1). 69 больных страдали НИМ, 40 -МКС. Контрольную группу составили 40 здоровых доноров (ЗД) - студенты медицинского института. Обследованные были рандомизированы по полу и возрасту.
Таблица 1
Демографические показатели обследованных
больные ИИМ больные МКС контрольная группа
Всего 69 40 40
Возраст (лет) 32,4 ±10,2 39,0 ±12,5 25,4 ±12,0
Женщин 23 17 25
Мужчин 46 23 15
Средний ФК СН по 2,3 ± 1,1 1,6 ±0,7 отсутствует
При постановке диагноза ИИМ использовали классификацию Н.Р. Палеева, М.А. Гуревича, Ф.Н. Палеева (2002).
Признаком МКС считали сохранение в течение 12 и более месяцев после перенесенного ИИМ патологических изменений ЭКГ, органический характер
которых подтверждался функциональными пробами и субэндомиокардиальной биопсией. Исключение ИБС осуществляли по критериям, рекомендованным ВОЗ. Лечение проводили противовоспалительными препаратами, антиаритмическими средствами, а также средствами, купирующими СН.
Иммунофенотипирование у этих больных.проводили в микроварианте (Барышников А.Ю., 1990; Макарков А.И., 1996). Использовались моноклональные AT для количественной оценки популяций лимфоцитов: общего числа Т-клеток (CD3), В-клеток (CD72), хелперно-индукторных (CD4) и супрессорно-цитотоксических (CD8) Т-лимфоцитов, естественных киллеров (NK-клеток) - CD 16. Функциональное состояние иммунной системы, оценивали по экспрессии маркеров, ранней активации - антигенов CD25 (рецептор для интерлейкина 2) и CD71 (рецептор для трансферрина), позднего активационного маркера HLA-DR (антигены гистосовместимости II класса), а также В-клеточного активационного маркера CD23 (низкоаффинный рецептор для IgE). Апоптотическую гибель оценивали по экспрессии на поверхности лимфоцитов маркера CD95 (Fas-рецептор).
Оценку цитокинового статуса проводили по результатам определения концентрации в периферической крови следующих цитокинов: интерлейкинов ИЛ-la, ИЛ1р, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12 и ИЛ-13, интерферона ИФН-а, ИФН-у а также ФНО-а с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Для этих целей использховались коммерческие ИФА-наборы отечественного (НПО "Протеиновый контур", г. Санкт-Петербург) и зарубежного ("Innogenetics", Бельгия; "Research & Diagnostic Systems", Англия; "Biomar Diagnostics Systems", Германия; "Promega", США и др.) производства. Результаты реакции фиксировались на спектрофотометре "Мультискан" (Финляндия).
Оценку спонтанной и индуцированной фитогемагтлютинином (ФГА) продукции цитокинов лейкоцитами периферической крови проводили в супернатантах 24-часовых клеточных культур методом ИФА.
Количественное измерение уровня тропонина I (Tnl) в сыворотке или плазме крови человека выполнялось на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе Access производства компании Beckman Coulter с иммунохемилюминесцентным применением коммерческих наборов Accu Tnl компании Beckman Coulter.
Экспресс-скрининг образцов крови на наличие ДНК-абзимов проводили методом аффинной сорбции на парамагнитных шариках со стрептавидиновым покрытием. ДНК-гидролизующую активность в препаратах антител анализировали путем слежения за превращением сверхспирализованной плазмидной ДНК (ссДНК) в циркулярную или линейную форму с использованием для визуализации результатов метода электрофореза в геле агарозы и метода линейного дихроизма в потоке.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов вариационно-корреляционной статистики. В таблицах и на рисунках указаны среднее арифметическое значение соответствующего параметра и его стандартное отклонение (M±SD).
Результаты исследования и их обсуждение.
Серологические маркеры повреждения миокарда
С развитием представлений об иммунопатогенезе миокардита стало очевидно, что те или иные иммунные процессы могут оказывать непосредственное влияние на функциональное состояние сердечной мышцы. При этом как прямое повреждение кардиомиоцитов при миокардите, так и воздействия, нарушающие сократительную функцию миокарда, способны у этих больных приводить к формированию симптомов СН.
Группе больных из 12 человек, перенесших тяжелый ИИМ с продолжительностью болезни до 6 месяцев проводилось исследование крови на маркер повреждения миокарда Tnl для исключения повторного повреждения миокарда как причины развития декомпенсации СН. У 11 больных обнаружен нормальный уровень тропонина, не превышающий диагностическую норму для
инфаркта миокарда. Только у 1 больного уровень.тропонина I был немного выше нормы и составил 0,67 нг/мл (граф. 1).
0,8 0,7 0,6 -| | 0,5 1 0,4 ¡! 0,3 0,2 0,1 -: 0 +-
Гр^ик 1. Уровень Тп1 у больных ИИМ в зависимости от сроков заболеваню I..
Полученные нами данные могут свидетельствовать лишь об отсутствии прямых признаков острого литического повреждения миокарда у большинства больных с миокардитом и явлениями СН.
По-видимому, непосредственное повреждение миокарда имеет место в ранних сроках заболевания, в стадию активной репликации вируса, выступая в качестве триггерного механизма запуска антигенной стимуляции, и определяет дальнейшее прогрессирование заболевания.
Полученные резултьтаты указывают на то, что дальнейшее течение болезни не связано с прямым повреждающим воздействием на миокард, а зависит от реакции иммунной системы и, видимо, подавлением функции кардиомиоцитов и/или их не литической, а апоптотической гибели. Таким образом, процессы прямого литического повреждения ткани миокарда с поступлением кардиальных белков (тропонин) в кровь у больных миокардитом не являются преобладающими в патогенезе заболевания, однако, появление признаков повреждения миокарда (повышение уровня тропонина) в процессе развития болезни может быть расценено, как усугубляющий фактор, ухудшающий общий прогноз заболевания.
Клеточная реакция иммунной системы
Были изучены особенности популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови наблюдавшихся больных. Результаты этих исследований представлены в таблице 2.
Таблица 2
Характеристика популяционного состава лимфоцитов
Маркер (%) ЗД Больные ИИМ Больные МКС
CD3+ 65±10 62±8 63±4
CD4+ 38±6 30±11 34±10
CD8+ 25±5 23±10 27±8
CD16+ 20±4 20±7 16±4
Примечание: * - р<0,05 Сравнение полученных результатов не выявило достоверных отличий в содержании Т-лимфоцитов, а также хелперно/индукторной и супрессорно/цитотоксической субпопуляций Т-лимфоцитов. Не было различий и в величине иммунорегуляторного индекса (ИРИ - соотношение CD4VCD8*). У ЗД он составил 1,24+0,04, у больных ИИМ 1,22+0,15 и 1,34±0,13 у больных МКС. Определение дважды негативных (CD3+-CD4+-CD8+) Т-лимфоцитов, не несущих на поверхности ни CD4-, ни СО8-антигены, позволило выявить тенденцию к увеличению этого показателя при ИИМ (р>0,05). Содержание дважды негативных Т-лимфоцитов в периферической крови ЗД составило 10±2%, в крови больных ИИМ - 14±3%, в крови больных МКС-10±3%. Было обнаружено достоверное снижение популяции зрелых В-лимфоцитов у больных ИИМ и МКС по сравнению со ЗД. Уровень NK (CD 16*) клеток в крови также достоверно не различался между группами.
Таким образом, анализ иммунологических показателей у больных ИИМ не выявил достоверных изменений популяционного и субпопуляционного состава Т-лимфоцитов крови. Полученные результаты не подтверждают данных ни о повышении содержания СD4+-лимфоцитов в крови больных миокардитами (Самсонов М.Ю. с соавт., 1994), ни о снижении их содержания (Кипшидзе Н.Н. с соавт., 1984).
Оценка функционального состояниялимфоцитов крови Поскольку количественный анализ. иммунологических показателей у больных НИМ и МКС не отражал степени вовлечения иммунной системы в патологический процесс, нами была проведена вторая серия экспериментов, в которой, мы. изучили изменение экспрессии маркеров лимфоцитов, характеризующих функциональное состояние различных звеньев иммунной системы. Для Т-клеточного звена использовали маркер ранней активации CD25, для В-клеточного - CD23, а также CD71 и HLA-DR, экспрессируемые активно делящимися клетками. Результаты исследования представлены в таблице 3.
Таблица 3
Характеристика активационных маркеров лимфоцитов _периферической крови больных ИИМ и МКС_
Маркер (%)
С025+ С023* СБ71+ НЬА-ОЯ+
ЗД Больные ИИМ Больные МКС
Примечание: * - р<0,05 Оказалось, что для ИИМ характерно существенное повышение содержания в периферической крови лимфоцитов, экспрессирующих CD25 -рецептора к Ш2. Увеличение числа CD25 лимфоцитов свидетельствует об активации Т-клеточного звена иммунной системы, то есть клеточного иммунитета, для которого является основным стимулирующим цитокином. Кроме того, у больных ИИМ оказалась достоверно повышенной экспрессия лимфоцитами маркеров активации, характеризующих пролиферацияю стимулированных клеток иммунной системы (CD71 и HLA-DR).
Таким образом, для ИИМ характерно увеличение содержания в периферической крови лимфоцитов, экспрессирующих активационные маркеры как ранние (CD25, CD71), так и поздний (HLA-DR), и снижение количества зрелых В-клеток (CD23*) по сравнению со ЗД. У больных же МКС отмечалось лишь достоверное снижение зрелых В-лимфоцитов, в экспрессии же остальных исследованных маркеров достоверных изменений выявлено не было.
Анализ характера изменений показателей экспрессии маркеров лимфоцитов в связи с клиническими параметрами показал, что у больных ИИМ существует обратная корреляция между длительностью заболевания или последнего обострения и экспрессией раннего активационного маркера CD25 (г=-0,57). Это позволило нам предположить, что экспрессия раннего активационного маркера меняется в зависимости от фазы заболевания.
Больные ИИМ были разделены в зависимости от времени, прошедшего от начала заболевания или обострения. В 1-ую группу были включены 24 больных, находившихся на момент обследования в начальной фазе заболевания, во вторую группу вошли 32 больных ИИМ. Средняя продолжительность заболевания в 1-й группе составила 23±5 дней, во 2-й группе - 57±11 дней.
Нами было обнаружено высокое содержание CD25+ лимфоцитов в крови больных 1-ой группы по сравнению со 2-ой (15±7% и 5±1, соответственно, р<0,05) (граф. 2).
С025 Сй71 ША-ОЯ
График 2. Экспрессия активационных маркеров лимфоцитами периферической крови больных ИИМ. 1 группа - менее 4 недель от начала заболевания или обострения; 2 группа - более 4 недель от начала заболевания или обострения.
Содержание С071+-лимфоцитов в крови больных ИИМ 1-ой группы имело тенденцию к повышению по сравнению с больными 2-ой группы (р>0,05), составив 14±7% и 9±6%, соответственно, и было достоверно выше, чем в крови ЗД или больных МКС. Содержание НЬА-О11+-лимфоцитов в крови больных 1-ой группы было достоверно выше, чем во 2-ой (18±2 и 11 ±4, соответственно, р<0,05).
Анализ динамики изменения экспрессии активационных маркеров показал, что при ИИМ наблюдается одновременное повышение экспрессии раннего (СБ25) и поздних (СБ71, ИЬА-БК) активационных маркеров лимфоцитов, пик которого приходится на 3-5 неделе от начала заболевания или обострения. По мере затухания процесса наблюдается снижение содержания в крови сначала С025+-лимфоцитов, затем СБ71+ и НЬА-О11+-лимфоцитов.
Оценка клеточной агрессии.у больных ИИМ и МКС
Ведущая роль в распознавании и уничтожении инфицированных вирусом соматических клеток (кардиомиоцитов) на начальном этапе принадлежит клеткам - естественным киллерам (КК-клеткам) и цитотоксическим Т-лимфоцитам.
В серии иммунологических исследований нами была изучена клеточная агрессия у больных в ранней стадии ИИМ с учетом клинического течения миокардита (доброкачественный Мд и злокачественный Мз) и у больных МКС.
Процент циркулирующих в крови КК-клеток (СБ 16+-лимфоцитов) у больных ИИМ и МКС, а также у ЗД существенно не различался (20±7, 16±4 и 20±4%, соответственно). Полученные результаты можно считать закономерными, так как основная масса КК-клеток локализуется в тканях, где и выполняет основную свою функцию.
Более показательным и чувствительным оказалось измерение уровня цитолитической активности лейкоцитов после стимуляции их ИЛ-2 (так называемые лимфокин активированные киллеры - ЬАК). У больных ИИМ этот показатель был достоверно выше, чем у больных МКС и ЗД (155±75%, 67± 11%
и 67±8%, соответственно, р<0,05). Кроме того достоверно различались больные с Мз и Мд (187±72% и 107±56%, соответственно, р=0,05) (граф. 3). Эти результаты продемонстрировали высокую готовность лимфоцитов к цитолизу у больных со злокачественным течением миокардита.
300 -I 250 200 -150 -100500-
График 3. Цитолитическая активность лейкоцитов, стимулированных ИЛ2.
Кроме того, нами была выявлена достоверная положительная корреляция между уровнем ИЛ2 и активностью NK-клеток у больных тяжелым миокардитом (г=О,88; р<0,05), что подтверждает предположение об активационном влиянии ИЛ2 не только на Т-лимфоциты, но и NK-клетки in vivo.
Важные результаты были получены при исследовании индекса стимулированной неспецифическим агентом ФГА пролиферации Т-лимфоцитов. В группе больных ИИМ он составил 299±82, что достоверно выше, чем у больных МКС и ЗД (165+91 и 175+75, соответственно, р<0,05).
Функциональное состояние лимфоцитов периферической крови оценивалось по уровню экспрессии лимфоцитами CD25 (рецептора к ИЛ2). Оказалось, что достоверно повышенная экспрессия CD25 лимфоцитами определяется лишь в группе больных со злокачественным течением миокардита (граф. 4).
ВМз НМД □ МКС
График 4. Уровень CD25 у больных ИММ, Мз, Мд, МКС и ЗД.
Важнейшим компонентом иммунного ответа, осуществляющим контакт между иммунокомпетентными клетками и инфицированными клетками организма, являются молекулы адгезии 1С AM и VCAM. Мы изучили уровень этих молекул, растворенных в крови (sICAM и sVCAM). Оказалось, что их концентрации достоверно повышены у больных ИИМ по сравнению с МКС и ЗД (sICAM: 613±311, 313±68 и 242±48 пг/мл, соответственно, р<0,05; sVCAM: 764±192, 538±77 и 620±182 пг/мл, соответственно, р<0,05). Причем если у больных со злокачественным течением ИИМ этот уровень также достоверно был повышен, то в группе пациентов с доброкачественным течением заболевания имелась лишь тенденция к повышению (граф. 5).
Анализируя полученные результаты, мы пришли к выводу, что ИИМ на ранних сроках заболевания характеризуется повышением цитотоксической активности лимфоцитов, что обеспечивается повышением уровня молекул адгезии, и функциональной активностью естественных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Важным обстоятельством можно считать тот факт, что наиболее значимая и достоверная активация цитотоксических реакций наблюдалась лишь в группе больных со злокачественным течением миокардита и плохим клиническим прогнозом. По-видимому, чрезмерное цитотоксическое воздействие на миокард или цитотоксическое повреждение
неинфицированных кардиомиоцитов является одним из механизмов тяжелого необратимого повреждения сердечной мышцы, что определяет неблагоприятное течение болезни.
График 5. Уровень растворимых молекул адгезии 81 САМ и 8УСАМ в крови больных ИИМ, Мз, Мд, МКС и ЗД.
Уровни цитокинов и ихроль в регуляции иммунного ответау больных ИИМ и МКС.
Цитокины - белковые молекулы, образуемые и секретируемые иммунокомпетентными и стромальными \ клетками организма, выполняют важную роль в регуляции иммунного ответа. В настоящее время они подразделяются на интерлейкины, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухоли (ФНО), интерфероны (ИФН), трансформирующие факторы роста; Принято выделять цитокины "первого поколения" - ИЛ1, ИЛ6, ФНОсс, продуцируемые преимущественно клетками ретикуло-эндотелиальной системы, и цитокины "второго поколения" - ИЛ2, ИЛЗ, ИЛ4, ИЛ5, ИФН-у и другие, которые секретируются, главным образом, лимфоидными клетками.
Цитокинам принадлежит основная роль в регуляции смены фаз иммунного ответа - клеточного и гуморального. Было показано, что при естественном и благоприятном течении ИИМ вначале преобладает функциональная активность Т-хелперов 1 типа (ТЫ-лимфоцитов),
81САМ б\/САМ
усиливающих цитотоксический и противовирусный потенциал иммунокомпетентных клеток (что обеспечивает успешную элиминацию возбудителя), затем возрастает активность Т-хелперов 2 типа (ТИ2-лимфоцитов), благодаря чему воспалительная реакция в миокарде затухает.
Нами. была исследована большая группа основных цитокинов: ФНОа, ИФНа, ИФНу, ИЛ1а,- ИЛ1р\ ИЛ2, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ10, ИЛ12, ИЛ13.
Мы обнаружили, что уровень ФНОа у всех больных ИИМ составил 304+102 пг/мл и был достоверно выше, чем у больных МКС и ЗД (83+39 и 96±58 пг/мл, соответственно, р<0,001) (граф. 6).
График 6. Базальный уровень ФНОа в крови у больных ИИМ, Мз, Мд, МКС и ЗД.
Важно отметить, что уровень ФНОа был повышен у всех больных миокардитом, но ни у одного больного МКС. У пациентов со злокачественным течением миокардита базальный уровень ФНОа в крови был достоверно выше, чем у больных с доброкачественным течением заболевания. В подтверждение этому факту нами была выявлена прямая достоверная корреляция между уровнем ФНОа и степенью СН (г=0,93 при р<0,05).
Другим важным провоспалительным цитокином является ИФНа, обладающий, так же как и ФНОа, антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Уровень ИФНа составил у больных ИИМ 75+47 пг/мл и достоверно
превышал уровни у больных МКС и ЗД (31±14 и 38± 18 пг/мл, соответственно, р<0,01) (граф. 7).
□ ИИМ НМз ИМд
□ МКС □Зд
ИНФ-альфа *
График 7. Базальный уровень ИФНа в крови у больных ИИМ, МКС и ЗД.
Среди больных миокардитом уровень ИФНа был повышен лишь у пациентов со злокачественным течением заболевания. В группе больных с доброкачественным течением миокардита уровень ИФНа в крови не превышал границ нормы и соответствовал его концентрации в крови больных МКС и ЗД. (99±46 и 39± 10 пк/мл, соответственно, р=0,01). Была выявлена прямая достоверная корреляция между уровнем ИФНа и степенью СН (г=0,89 при р<0,05).
Таким образом, в группе больных со злокачественным течением миокардита определяется повышение как уровня ФНОа, так и ИФНа, в то время как в группе с доброкачественным течением миокардита определяется повышение только уровня ФНОа.
Эти результаты позволяют сделать вывод о том, что сочетание повышенного уровня ФНОа с высоким уровнем ИФНа является неблагоприятным фактором, утяжеляющим течение ИИМ, о чем свидетельствует как высокий функциональный класс СН у этой категории пациентов, так и выявленные корреляционные связи между ФК. СН и концентрацией ФНОа и ИФНа в крови этих бльных.
Средний уровень ИЛ2 в крови больных ИИМ составил 1,6± 1,0 пг/мл, ЧТО не отличалось от его уровней у больных МКС и ЗД (1,6±1,5 и 1,2±0,6 пг/мл, соответственно). Концентрации ИЛ4, 6, 12 в крови больных миокардитом были достоверно повышены по сравнению с больными МКС и ЗД (табл. 4).
Таблица 4
пг/мл ИИМ Мз Мд МКС ЗД
ФНОа 304*1-02*. .227^42* 83±39 96±58
ИФНа 39±10 31±14 38±18
ИФНу 6±3 5±3 8±3 6±5 14±4
ИЛ1а ПООШ^б* 0,66±0,41 0,43±0,17 0,59±0,06
ИЛ1р г 114X67*-" 43±18 30±14 38±18
ИЛ2 1,6±1,0 1,1 ±0,2 1,6=Ы,5 1,2±0,6
ИЛ4 123±29 144±25
ИЛ6 17±10 9±8 10±6
ИЛ8 - .■бшв^ х 33±21 16±13 15±4
ИЛ10 4,9±3,б*г- 9,7±6,3 12,9±6,5 12,8±8,8
ИЛ 12 9,6±4,9 8,3±3,2 8,8±3,8
ИЛ13 10±6 7±5 9±3
*-р<0,05 по сравнению со ЗД и МКС; 1-р<0,05 по сравнению с Мд Повышение уровня ИЛ2 у больных Мз группы более значительное, чем у больных МКС и ЗД, однако эта разница не была статистически достоверна. Анализ результатов обследования больных миокардитом показал, что группы Мз и Мд имеют достоверные отличия между собой по уровню ИЛ 6 и ИЛ 12. Так, у пациентов Мз группы концентрации ИЛ6 и ИЛ 12 составили 46±21 пг/мл и 22,1± 12,0 пг/мл и были достоверно повышенными по сравнению с больными Мд группы (17± 10 пг/мл и 9,6±4,9 пг/мл, соответственно, р<0,05). Кроме того, уровень ИЛ4 у больных Мз группы составил 313±71 пг/мл и был достоверно повышен по сравнению с больными МКС и ЗД. Была выявлена прямая корреляция между значением ФНОа и ИЛ4 и ИЛ6 у больных миокардитом (г=0,66 и 0,67, соответственно, р<0,05). Также достоверно выявлена прямая корреляция между уровнем ИЛ6 и ИФНа (г=0,88, р<0,05).
Интересные данные получены при анализе цитокинов, регулирующих активность субпопуляции Т-хелперов 2 типа (Тп2-лимфоцитов) отвечающих за
развитие В-клеточных реакций и гуморального иммунного ответа. Уровень ИЛ 10 (мощного медиатора переключения между ТЫ и ТЬ2 типов) у больных со злокачественным течение миокардита был резко понижен и лишь у пациентов с МКС он приближался к норме (граф. 8).
График 8. Уровень ИЛ 10 в крови больных НИМ, Мз, Мд, МКС и ЗД.
Таким образом, у больных со злокачественным течением миокардита нами выявлено значительное повышение концентрации как цитокинов, активирующих цитотоксические реакции, стимулируя ТЫ типа (ИФНа, ФНОа, ИЛ 1а, ИЛ 1Р, ИЛ 12), так и цитокинов, регулирующих активность ТИ2 типа (ИЛ4 и ИЛ6), что свидетельствует о дисбалансе цитокинов у этой группы больных. Важным следствием такого дисбаланса могут быть: чрезмерная активация цитотоксических реакций, непосредственное воздействие ряда цитокинов на миокардиальные клетки (ИФНа, ФНОа, ИЛ6), антителопосредованное цитотоксическое воздействие Т-киллеров на непораженный вирусом миокард. Все это может привести к резкому усугублению тяжести течения и ухудшению прогноза заболевания.
Показатели апоптоза лимфоцитов у больных НИМ
Одним из основных механизмов регуляции иммунного ответа является апоптоз активированных лимфоцитов. В ряде работ была продемонстрирована
корреляция между маркерами апоптоза и степенью СН у больных миокардитом. В нашей работе проведена оценка экспрессии лимфоцитами периферической крови маркера апоптоза CD95, являющегося Fas-рецептором. При взаимодействии с Fas-лигандом такие лимфоциты получают сигнал к запрограммированной апоптотической гибели.
Экспрессия СО95-антигена у всех больных ИИМ составила 80±16% и была достоверно выше, чем у больных МКС и здоровых доноров (60=Ы5 и 42±18%, соответственно, р<0,05).
График 9. Уровень экспрессии CD95 в крови у больных ИИМ, МКС и ЗД.
При сравнении величины экспрессии СО95-антигена у больных различных групп обнаружено, что величина экспрессии СО95-антигена у больных Мз достоверно выше, чем у больных группы Мд (91 ±7% и 63 ±19%, соответственно, р=0,05) (граф. 9).
При этом выявлена достоверная обратная корреляция между уровнем экспрессии маркера апоптоза CD95 на лимфоцитах периферической крови больных миокардитом и ФВ (г=-0,65 при р<0,05).
Значительное повышение экспрессии маркера апоптоза является, по-видимому, следствием интенсивности иммунных реакций, так как чем больше синтезируется лимфоцитов различных функциональных групп, тем активней осуществляется процесс селекции «нужных» кронов лимфоцитов и тем
активней протекают процессы запрограммированной апоптотической гибели «ненужных» лимфоцитов. Таким образом, на наш взгляд, корреляционная связь между интенсивностью апоптоза лимфоцитов крови и тяжестью повреждения миокарда носит косвенных характер, однако может быть использована в схемах диагностики и прогнозирования течения ИИМ.
Формирование гуморального ответа у больных ИИМ"
Активация В-клеточного звена иммунной системы и формирование гуморального ответа является одним из основных этапов иммунной реакции организма у больных ИИМ. В результате селекции соответствующих клонов Т-хелперов, их активного взаимодействия с В-клетками и выходом последних в ткань инфицированного или пораженного органа формируется эффекторное звено иммунной системы - антитела.
Нам удалось выявить достоверное снижение количества циркулирующих В-лимфоцитов (СБ72+) у больных ИИМ (табл. 2), что, по-видимому, связано с их выходом в очаг воспаления. Была обнаружена тенденция к повышению активационного маркера В-лимфоцитов (СБ23) у больных ИИМ (табл. 4). Для более точной оценки состояния В-клеточного звена иммунной системы нами был предложен «активационный показатель» - соотношение активированных В-лимфоцитов к общему количеству зрелых В-лимфоцитов (СБ23УСБ72*). Оказалось, что у ЗД соотношение СБ23+/СБ72+ составило 0,73+0,16, а у больных ИИМ и МКС 1,53+0,16 и 0,81+0,14, соответственно (р<0,05), что указывает на выраженную активацию зрелых В-лимфоцитов у больных ИИМ.
При анализе динамики изменений В-клеточного звена иммунной системы оказалось, что у больных ИИМ в раннем периоде заболевания (до 4-х недель от начала болезни) по сравнению со ЗД имеется повышение количества активированных В-лимфоцитов (СБ23+) - до 8+4%, (р<0,05) при незначительном снижении числа зрелых В-клеток. У больных ИИМ в позднем периоде (более 4-х недель от начала заболевания) отмечалось достоверное снижение количества зрелых В-лимфоцитов (СБ72+) - до 4+2% по сравнению
со ЗД или больными МКС (р<0,05), что не сопровождалось достоверным усилением их активации (СБ23+ 6±3). Соотношение СБ23+/СБ72+ в этих группах было достоверно повышено 1,44+0,22 и 1,61+0,12, соответственно, по сравнению со ЗД и больными МКС (р<0,05) (граф. 10).
График 10. Сотношение С023+/С072+-лимфоцитов периферической крови у больных ИИМ в разные периоды от начала заболевания, больных МКС и ЗД.
Для более точного выявления степени В-клеточной активации мы сравнили границы колебания значения активационного показателя в группах (граф. 11). При соотношении СБ23+/СБ72+ > 1 можно говорить об активации В-клеточного звена иммунной системы, а при соотношении СБ23+/СБ72+ < 1 - об ее отсутствии.
График 11. Границы колебания значения соотношения СБ23+/СБ72* у ЗД, больных ИИМ и МКС.
Установлено, что у всех больных МКС отсутствует активация В-клеток. У всех больных ИИМ в период более 4-х недель от начала заболевания или последнего рецидива В-лимфоциты были значительно активированны. У больных ИИМ в ранней фазе заболевания величина активационного показателя В-лимфоцитов значительно варьировала.
Среди 20 больных, обследованных в ранний период заболевания, у 8 ИИМ был выявлен впервые, а у 12 имело место рецидивирующее течение миокардита с очередным его обострением. Сравнение экспрессии активационных маркеров Т-лимфоцитами периферической крови у этих больных не выявило каких-либо существенных различий. Различия касались лишь В-клеточного звена иммунной системы (граф. 12).
График 12. Сравнение содержания в периферической крови разных
субпопуляций В-лимфоцитов у больных с впервые выявленным ИИМ и обострением рецидивирующего ИИМ.
У больных с впервые выявленным миокардитом количество зрелых и активированных В-лимфоцитов практически не отличалось от показателей здоровых доноров, наблюдалось лишь некоторое снижение показателя CD23+/CD72+ (0,34±0,06 против 0,7310,16 у здоровых доноров, р>0,05). Напротив, у больных с повторным обострением рецидивирующего миокардита в ранние сроки выявили достоверное повышение содержания CD23"1"-лимфоцитов - до 11±3% (р<0,05) и понижение СО72+-лимфоцитов - до 6±2%
(р<0,05), соотношение СБ237СБ72* составило 2,07+0,30 (в границах от 1,29 до 3,38); в более поздние сроки от начала обострения соотношение СБ237СБ72* было существенно ниже 1,52+0,13 (граф. 13).
□ Впервые выявленный ИИМ
□ Здоровые доноры
В Менее 4 недель от начала обострения рецидивирующего ИИМ
В Более 4 недель от начала обострения рецидивирующего ИИМ
График 13. Сотношение СВ23+/СБ72+-лимфоцитов периферической крови у
Таким образом, если для больных, впервые заболевших ИИМ, характерно позднее включение активации В-клеточного звена иммунной системы, то при рецидивирующем течении ИИМ развитие повторных обострений сопровождается ранней выраженной активацией В-лимфоцитов, которая постепенно затухает по мере перехода воспалительного процесса в кардиоскл еретический.
Резюмируя результаты этого раздела работы, можно сделать следующее. заключение. Изменения в В-клеточном звене иммунитета у больных ИИМ являются вторичными по отношению к клинике заболевания. Не претерпевая существенных изменений у больных с впервые выявленным миокардитом, активационные процессы в В-клеточном звене становятся очевидными при повторных обострениях миокардита, оставаясь достоверно выраженными при каждом обострении ИИМ, и являются характерным иммунологическим признаком рецидивирующего миокардита.
больных с впервые выявленным ИИМ, рецидивирующим миокардитом и больных МКС.
Аутоантшпела у больных ИИМи МКС.
Продукция антител у больных ИИМ носит, закономерный характер и является эффекторной реакцией гуморального звена иммунной системы в ответ на инфекционное воздействие на организм. По данным литературы, в крови больных ИИМ определяются как АТ к этиотропным вирусам, в ряде случаев способные перекрестно взаимодействовать с кардиальными АГ, так и аутоАТ к миокардиальным АГ детерминантам. Ряд авторов продемонстрировали патологическую роль аутоАТ у больных миокардитом и их отрицательное прогностическое значение.
В наших исследованиях общий уровень циркулирующих антител класса в крови больных ИИМ и МКС не превысил уровня ЗД и составил 15,7+4,5 мг/мл, 13,6+6,2 мг/мл и 12,5+5,5, соответственно. Повышение циркулирующих иммуноглобулинов класса ^М и IgA у больных ИИМ также существенно не отличалось от уровня здоровых доноров.
Обнаружена повышенная циркуляция ^Б в крови у всех больных злокачественным миокардитом (187+60 МЕ/мл при норме менее 120 МЕ/мл). Средний уровень ^Б в крови больных доброкачественным миокардитом и пациентов с МКС не превысил нормы. Дальнейшие исследования показали, что повышение уровня циркулирующего ^Б в группе Мз сочеталось с повышенным уровнем растворимого рецептора к ^Б - 8СБ23+, который составил 8,3+4,0 при норме 3,0+2,0, р=0,01 (граф. 14).
Оказалось, что уровень циркулирующего ^Б обратно коррелирует с ФВ (г=-0,5, р<0,05) (корреляция рассчитывалась для всей группы обследованных больных ИИМ и МКС в совокупности). Также выяснилось, что уровень ^Б и ¡зСВ23""" прямо коррелируют с экспрессией маркера апоптоза на лимфоцитах периферической крови (г=0,73 и 0,68, соответственно, р<0,05).
Анализ уровня циркулирующих в крови аутоАТ к двуспиральной ДНК класса и ^М выявил более чем двукратное повышение их у больных со злокачественным течением миокардита, в то время как у пациентов с
доброкачественным течением заболевания и больных МКС уровень обоих классов аутоАТ к ДНК был в пределах нормы (граф. 15).
Нами были выделены аутоАТ к ДНК (ДНК-абзимы) и исследована их каталитическая активность, т.е. способность гидролизовать двуспиральную ДНК, раскручивая и превращая ее из спиральной в линейную форму. Считается, что эта способность АТ к ДНК является ключевой в осуществлении ими прямого цитотоксического действия на лимфоидные и соматические клетки.
График 15. Уровень циркулирующих аутоантител к двуспиральной ДНК у больных ИИМ и МКС (пунктирной линией указана верхняя граница нормы - менее 50 МЕ/мл при разведении 1:100).
Оказалось, что у больных со злокачественным течением миокардита и повышенным уровнем циркулирующих аутоАТ. к ДНК гидролитическая активность этих АТ была также резко повышена и составила 98,67+42,25 УЕ по сравнению со здоровыми донорами (0,06+0,04 УЕ, р<0,001). В группе больных с доброкачественным течением миокардита лишь у трети пациентов (п=5) выявлено повышение гидролитической активности аутоАТ к ДНК, у остальных больных гидролитическая способность АТ не превышала уровня ЗД. При этом каталитическая активность ДНК-абзимов не сочеталась с повышением уровня циркулирующих аутоАТ к ДНК. Группа пациентов с МКС характеризовалась низкой гидролитической активностью аутоАТ к ДНК.
Уровень аутоАТ к кардиомиозину классов и ^М у всех больных ИИМ составил 0,141+0,045 и 0,164+0,052, соответственно, что достоверно выше аналогичных- показателей у больных МКС и ЗД (0,068+0,022 и 0,118+0,036; 0,063+0,036 и 0,098+0,056, соответственно, р<0,05) (граф. 16).
КМ 1дв КМ 1дМ
График 16. Уровни антикардиомиозиновых аутоантител классов IgG и ^М у больных ИММ, МКС и ЗД.
У больных Мз было обнаружено повышение титра как аутоАТ IgG, так и аутоАТ ^М к кардиомиозину. У больных Мд повышен титр только аутоАТ класса IgG.
По нашему мнению, это свидетельствует, с одной стороны, об остроте процесса (так как имеется повышение титра аутоантител класса), а с другой - об интенсивности и выраженности аутоиммунной стимуляции на фоне выраженной цитотоксической активации иммунной системы. Важно отметить, что у больных МКС не отмечено достоверного повышения титра антикардиомиозиновых аутоАТ ни ни классов.
Впервые нами была проведена оценка каталитической активности аутоАТ, выделенных у больных ИИМ. Оценивали как неспецифическую (по отношению к бычьему сывороточному альбумину БСА), так и специфическую (по отношению к кардиомиозину) каталитическую активность.
Резкое повышение протеолитической активности аутоАТ по отношению к БСА и кардиомиозину было обнаружено у больных ИИМ. У всех больных со злокачественным течением миокардита была также достоверно повышена каталитческая активность аутоАТ (граф. 17).
Лишь у половины (п=7) пациентов с доброкачественным течением миокардита повышение уровня циркулирующих аутоАТ к кардиомиозину сочеталось с повышением их неспецифической и специфической каталитической активности. Интересные результаты были получены при анализе группы больных МКС. Оказалось, что у 4 из 19 пациентов (в 21% случаев), несмотря на нормальный уровень циркулирующих аутоАТ к кардиомиозину, отмечалась повышенная неспецифическая и специфическая каталитическая активность этих АТ. Выраженных отклонений в базальных уровнях интерлейкинов в крови этих пациентов мы не обнаружили, однако было выявлено резкое повышение синтеза цитокинов ФНОсц ИЛ4, ИЛ 10 и ИЛ 10 лейкоцитами, индуцированными ФГА. Клинически пациенты характеризовались большей продолжительностью заболевания (свыше года), чрезвычайно лабильным течением его, снижением ФВ до 18 - 36%.
БСА; Кардиомиозин
График 17. Протеолитическая активность аутоАТ к кардиомиозину у больных ИИМ, Мз и Зд по отношению к БСА и кардиомиозину.
На наш взгляд, данная категория пациентов, при отсутствии признаков активного воспалительного процесса в миокарде и признаками активации как клеточного, так и гуморального иммунитета, имеет внутренние регуляторные механизмы, склоняющие заболевание к рецидивирующему течению. По-видимому, каталитическая активность аутоАТ у этих пациентов является наиболее показательным маркером постоянно персистирующего повреждения структур миокарда.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Суммируя результаты наших исследований и литературные данные, мы представили их в виде схемы (схема 1), описывающей патогенез ИИМ. В качестве основного, тригтерного механизма выступает вирусная инвазия в миокард и вирусиндуцированный кардиолизис. Доброкачественное течение миокрадита связано с физиологической реакцией иммунной системы, направленной на ограничение распростанения и элиминацию вирусных частиц из миокарда. Основой физиологической реакции является закономерная смена активности Т- и В-клеточного звеньев иммунной системы, что определяется воздействием на нее соответствующих групп цитокинов.
Причиной злокачественного течения миокардита: может выступать неадекватная реакция иммунной системы на вирусную инвазию - гиперреакция и активация аутоиммунного повреждения или гипореакция, приводящая к выраженному вирусному повреждению миокарда и, в последующем, аутоиммунному повреждению кардиомиоцитов. Механизмами реализации патологического воздействия на миокард служат антигенная: мимикрия, дисбаланс регуляторных цитокинов и цитокинов с цитотоксическим эффектом (ФНО, ИФН, ИЛ1), чрезмерная стимуляция цитотоксических; Т-лимфоцитов, раннее образование аутоАТ и АТ-опосредованное цитотоксическое воздействие на миокард, формирование аутоАТ с протеолитическош активностью и их способность вызвать апоптоз кардимиоцитов.
Таким образом, основная клиническая задача состоит в раннем выявлении и воздействии; на факторы, озлокачествления миокардита, что возможно лишь при глубоком анализе широкой палитры иммунологических показателей.
Схема патогенеза инфекционно-иммуиного миокардита
Т-хелперы
№10 [^ИФНуу И)
гулчу^У"-К,
£ Ограничение р^спро- .¿с.с^анения ^ . "
¿Элиминация инфцирог" ванных кардиомиоцитов
"Элкминациявируршх >-о.. ."- частиц из миокарда4.
» « ■ >" II »¡.и I ■ III . III- |.||..;Ц
ЧчЧ".Ч\ ч. .. .
£> Т-хелперы
чЧ 111Ч.1 ■ч.у; |Щ1 «.III.Ч.1. .ч I)ци.. 11 "л<
кчЧчч^ч-!. г^чччч^Чччччуч
Антигенная мимикрия
Выздоровление Очаговый [ ч, ду"кардиосклероз
.^ж^аш/,".»!.,.,
В-лимфоциты, макрофаги
}ч^чч^лллч Чч\ чЧ^чч^чч^Чччччлч-^^чЧч-Х^^
!?¡с ДНК,:ДИК*фмт""
л --"„I- ;л/с.?-//.!* ~ " -< у-1 - „-
акгавировэдшых
"".лим^цитов"
1. Больные ИИМ характеризуются ранней активацией Т-клеточного звена иммунной системы; при этом доминируют цитотоксические реакции, направленные как на уничтожение инфицированных кардимиоцитов, так и неинфицированных; для злокачественного течения миокардита характерна одновременная активация Т- и В- клеточного звеньев иммунной системы и аутоантителопосредованные цитотоксические реакции.
2. Для больных ИИМ характерна закономерная смена активности цитокинов, стимулирующих ТЫ- и ТЬр2-типов; при злокачественном течении миокардита выявляется цитокиновый дисбаланс, проявляющийся в одновременном воздействии на иммунную систему цитокинов как ТЫ-, так и Тп2-типов, что приводит к активации продукции аутоАТ и антителопосредованному цитотоксичноскому воздействию на миокард.
3. Повышение уровня аутоАТ к двуспиральной ДНК и кардиомиозину характерно для больных с тяжелым течением ИИМ, причем, АТ к ДНК характеризуют генерализацию процесса а также способствуют тяжелому течению заболевания через прямое апаптотическое действие на кардиомиоциты. АутоАТ к кардиомиозину определяют тяжесть заболевания и опосредуют цитотоксические реакции.
4. Каталитическая активность аутоАТ к ДНК и кардиомиозину является фактором, предрасполагающим к развитию тяжелого и стойкого повреждения миокарда, а также к рецидивирующему течению миокардита с постепенным прогрессированием повреждения миокарда.
5. Оценка показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также регуляторных цитокинов и каталитической активности аутоАТ позволяет определить стадию развития миокардита, прогнозировать тяжесть течения заболевания, оценить возможность рецидивирования воспалительного процесса.
1. С целью определения- состояния, иммунной системы больным ИИМ целесообразно проводить иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов, характеризующих как количество различных популяций иммунокомпетентных клеток (CD3, CD4, CD8, CD72), так и их функциональное состояние (CD25, CD71, CD23, HLA-DR).
2. Исследование. основных регуляторных цитокинов (ФНОа, ИФНа, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ 12) и аутоантител (к ДНК и кардиомиозину) может быть рекомендовано в качестве компонента диагностического алгоритма - при миокардитах.
{.Хроническая сердечная недостаточность при некоронарогенных заболеваниях миокарда и действие на нее рефрактерина. Клиническая медицина, 1998, №6, с. 21-26. // Палеев Н.Р., Санина Н.П., Палеев Ф.Н., Пронина В.П., Сукоян Г.В., Кирсанов Н.В.
2. Хроническая сердечная недостаточность, обусловленная
некоронарогенными заболеваниями миокарда, и ее рациональная терапия. Сборник трудов «Альманах клинической медицины». Т. 1, МОНИКИ, Москва, 1998, с. 299-309. // Палеев Н.Р., Санина Н.П., Палеев Ф.Н., Пронина В.П., Мокина Т.Д., Сукоян Г.В., Карсанов Н.В.
3. Популяцгюнный и субпопуляционный состав и экспрессия активационных маркеров лимфоцитов при инфекционно-аллергическом миокардите. Кардиология, т. 39, №8,1999, с. 53-58.//Палеев Ф.Н.
4. Динамическая характеристика поверхностного фенотипа лимфоцитов периферической" крови у больных миокардитом. Российский журнал иммунологии, 1999, т. 4, № 2, с. 165-170. // Порядин Г.В., Палеев Ф.Н., Казимирский А.Н., Салмаси Ж.М., Макарков А.И., Санина Н.П., Палеев Н.Р.
5. Аллергия и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии). Глава 15. Воспалительные поражения сердца как проблема клинической иммунологии). Глава в монографии. ВУНМЦ МЗ РФ, Москва, 1999, с. 205-226. // Палеев Н.Р., Порядин Г.В., Палеев Ф.Н., Санина Н.П., Казимирский А.Н., Макарков А.И., Салмаси Ж.М.
6. Особенности изменения иммунной системы у больных инфекционно-аллергическим миокардитом. Материалы Российского национального конгресса кардиологов "Кардиология, основанная на доказательствах", Москва, 2000, с. 229. // Палеев Ф.Н.
7. Новые возможности лечения сердечной недостаточности при некоронарогенных заболеваниях миокарда. Глава в монографии. Beograd, "Obelezja", 2000,388 с, с. 13-40. // Палеев Н.Р., Санина Н.П., Палеев Ф.Н.
8. Нарушение реологических свойств крови у больных инфекционно-аллергическим миокардитом. Российский медицинский журнал, 2000, № б, с. 23-24. // Санина Н.П., Карандашов В.И., Палеев Ф.Н., Петухов Е.Б., ОстровскийЕ.И.
9. Некоронарогенные заболевания миокарда. Глава в монографии. Лекции по кардиологии. 2001, Часть 2, Том 3, с. 7-14. // Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н.
10.Динамика, формирования иммунного ответа у больных инфекционно-аллергическим миокардитом. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения», Москва, 2001. // Палеев Ф.Н.
И.Дифференциальные методы лечения недостаточности кровообращения при
некоронарогенных заболеваниях миокарда. Пособие для врачей. Москва, МОНИКИ, 2002, 26 с.// Палеев Ф.Н., Санина Н.П., Григорьева Н.М., Палеев Н.Р.
12.Новое в лечении! сердечной недостаточности, вызванной некоронарогенными заболеваниями миокарда. Материалы Международной научной конференции "Лечение гипертрофической кардиомиопатии", Москва, 2000, с. 31-32. // Санина Н.П., Палеев Ф.Н.
13. Иммунные механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний. Кардиология, 2001, №10, с. 64-69;//ПалеевН.Р., ПорядинГ.В, Палеев Ф.Н., Санина Н.П.
14. Comparative analysis of immunological features of viral immune mediated and autoimmune myocarditis. (Сравнительный анализ иммунологических показателей вирус индуцированного и аутоиммунного миокардита) Abstract book XXI congress the EAACI Naples, Italy, 2002, Allergy, 2002 Suppl. 73, Vol. 57, #496, p. 160-161. // Paleev F.N.
15 ДНК-абзимы и их возможное участие в регуляции апоптоза при системных и локальных аутоиммунных заболеваниях. Медицинская иммунология, 2002, Т. 4, №2, с. 208. //Наумова Т.Е., Дурова О.В., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., ГнучевН.В., АлекбероваЗ.С., Сучков СВ.
16.Каталитические аутоантитела. у больных с аутоиммунными миокардитами. Медицинская иммунология, 2002, Т. 4, №2, с. 209-210. // Палеев Ф.Н., Кошелева КВ., Котова АЛ., Дурова О.М., Гнучев Н.В., Габибов AT., Демкин В.Д., Сучков СВ.
ПДНК-абзимы при различных формах системных и локализованных аутоиммунных заболеваний. Медицинская иммунология, 2002, Т. 4, №2, с. 213. // Сучков СВ., Наумова Т.Е., Дурова ОЗ., Палеев Ф.Н, Габибов А.Г., ГнучевН.В., Алекберова З.С., Котова А. А.
18.Повреждение миокарда, как механизм формирования декомпенсированной сердечной недостаточности у больных с постмиокардитическим кардиосклерозом. Материалы Российского национального конгресса
кардиологов "От исследований к клинической практике", Санкт-Петербург, 2002, с. 203. // Котова А.А., Палеев Ф.И, Минченко Б.И., Сапрыгин Д.Б., Романов М.Ю., Сучков СВ.
19.Особенности иммунного статуса у больных с вирусными миокардитами. Материалы II Конференции иммунологов Урала, Пермь, 2002, с. 42-43. // Котова АЛ., Палеев Ф.Н., Зубова Ю.Е., Пронина ОА, Демкин В.Д., Сучков СВ.
2О.ДНК-абзимы и перспективы создания на их основе биоинженерных систем для серодиагностики системных аутоиммунных заболеваний. Материалы II Конфереции иммунологов Урала, Пермь, 2002, с. 49. // Наумова Т.Е., Дурова О.М., Габибов А.Г., Палеев Ф.Н., Котова А.А., Сучков СВ.
21 уЦНК-абзимы и их будущее в практической медицине. Клиническая лабораторная диагностика, 2002, №9, с. 20. //Наумова Т.Е., Котова А.А., Дурова ОМ., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., Алекберова З.С., Огнева Е.А., Сучков СВ.
22.Перспективы использования каталитических антител (абзимов) в практической медицине. Клиническая лабораторная диагностика, 2002, №10, с. 33. //Сучков СВ., Наумова Т.Е., Чумаков В.А., Палеев Ф.Н., Мисиков В.К., Габибов А.Г., Алекберова З.С.
23.Особенности иммунного статуса у больных с вирусными миокардитами. Материалы Российского национальног конгресса кардиологов "От исследований к клинической практике", Санкт-Петербург, 2002, с. 307. // Палеев Ф.Н., Котова А:А., Кошелева И.В., Зубова Ю.Е., Пронина ОА, Демкин В. Д., Сучков СВ.
24.Каталиитческие антитела и их будущее в практической медицине. Терапевтический архив, 2002, Т. 74, № 10, с. 40-45. //Сучков СВ., Габибов А.Г., Алекберова З.С, Палеев Ф.Н., ГнучевИВ.
25.Аутоантитела различных уровней специфичности при аутиммунных заболеваниях. Сборник трудов 5-го Конгресса РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", Москва,
2002, Т. 2, с. 210. // Наумова Т.Е., Котова А.А., Дурова О.В., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., Гнучев Н.В., Алекберова З.С., Сучков СВ.
26.ДНК-абзимы и антимаркерные аутоантитела как молекрулярные инструменты f в клинической практике системных аутоиммунных заболеваний. Сборник трудов 5-го Конгресса РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", Москва, 2002, Т. 2, с. 216. // Котова АА, Наумова Т.Е., Дурова О.В., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., Гнучев Н.В., Алекберова З.С., Сучков СВ.
27.ДНК-абзимы и их клиническое значение при системных и локализованных формах аутоиммунных заболеваний. Сборник трудов 5-го Конгресса РААКИ "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии", Москва, 2002, Т. 2, с. 217. // Наумова Т.Е., Котова АА., Дурова О.В., Огнева ЕА, Палеев Ф.Н., Пономоренко НА, Габибов А.Г., Гнучев Н.В., Алекберова З.С., Сучков СВ.
28. Современная модель патогенеза аутоиммунного миокардита. Материалы 8-ого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, Бюллетень НЦССХ, 2002, т. 3, № 11, с. 291. //Палеев Ф.Н., Котова АЛ., Дурова ОМ, ГнучевН.В., ГабибовА.Г., ДемкинВ.Д., Сучков СВ.
29.Миокардиты. Медицинская помощь, 2002, № 6, с. 3-9.//Палеев Ф.Н.
30.Возможные перспективы использования ДНК-абзимов в клинической медицине. Научно-практическаяревматология, 2002, №4, с. 112.//Наумова Т.Е., Дурова ОМ., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., Алекберова З.С., Огнева Е.А., Сучков СВ.
31.Патогенез синдрома вторичной иммунной недостаточности и подходы к его лечению. Клиническая медицина, 2002, №11, с. 18-23. //Москалец О.В., Палеев Ф.Н, Котова А. А., Наумова Т.Е., Сучков СВ.
32.Клинико-инструментальная диагностика некоронарогенных заболеваний миокарда. Глава в монографии. Функциональная диагностика в кардиологии, Москва, 2002 г., с. 155-164. // Палеев Ф.Н.
ЗЗАутоиммунные миокардиты: современные аспекты иммунопатогенеза.
Вестник РАМН, 2002, № 12, с. 52-56. //Палеев Ф.Н., Котова А.А., Сучков СВ., Палеев Н.Р.
34.Modern Aspects of Immunopathogenesis of Autoimmune Myocarditis (Современные аспекты иммунопатологии аутоиммунного миокардита). Russian Journal of Immunology, 2002, v. 7, #4, p. 323-326. // Котова АЛ., Сучков СВ., Палеев Н.Р.
35. Современный подход к лечению и профилактике аутоиммунного миокардита. Вестник РАМН, 2003, № б, с. 41-49. //Котова А.А., Сучков СВ., Палеев Н.Р.
36.Modera Methods of Treatment of Autoimmune Myocarditis (Современные методы лечения аутоиммунного миокардита). Russian Journal of Immunology, 2003, v. 8, #1, p. 5-10. // Котова А.А., Палеев Ф.Н., Сучков СВ., Палеев Н.Р.
37.Роль биопсии миокарда правого желудочка в диагностике миокардита. Материалы VIIЕжегодной сессии НЦССХим. А.Н. Бакулева, Бюллетень НЦССХ2003, т. 4, № б, с. 246.//Палеев Ф.Н., Котова А.А.
38.Роль иммунных механизмов повреждения миокарда в развитии сердечной недостаточности у больных миокардитом. Материалы Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ "Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии", Санкт-Петербург, Кардиология СНГ, т. 1, 2003, прилож., с. 221-222. // Палеев Ф.Н., Борисов И.А., Попов ЮЛ., Виллер А.Г., Колесова М.Б., Котова А.А., Сучков СВ.
39.Диагностическое значение ДНК-абзимов при системной красной волчанке. Пособие для врачей. Москва, МОНИКИ, 2003 г. // Москалец О.В., Палеев Ф.Н., Зубова Ю.Е., Габибов А.Г., Гнучев Н.В., Алекберова З.С., Дурова О.М., Наумова Т.Е., Сучков СВ., Гордиенко Б.В., Огнева Е.А.
40.Viral immune-mediated and autoimmune myocarditis: topics of immunopathology (Вирусный иммуноопосредованный и аутоиммунный миокарда: особенности иммунопатологии). Abstracts of The 15th European Immunology Congress, 2003, Rhodes Island-Greece, In: Immunology Letters, 2003, Vol. 87, p. 164, Abstract NO W19.17. // Paleev F.N., Kotova A.A., Suchkov S.V.
41.Viral and. autoimmune myocarditis: some aspects of immunopathogenesis (Вирусный и аутоиммунный миокардит: некоторые аспекты иммунопатогенеза).. J. of the World.Allergy Organization, Supl.Nol, 2003. Abstracts of the World Allergy Organization Congress-XVIII ICACI, Vancouver, Canada, 2003, p. 100-101. // Paleev F.N., Kotova A.A., Suchkov S.V.
42ДНК-абзимы как молекулярный инструмент для создания на их основе серодиагностических систем новых поколений. Медицинская иммунология, 2003, Т. 5, № 3-4, с. 208-209. // Наумова Т.Е., Дурова ОМ, Габибов А.Г, ХитроеА.Н., Грачева Т.С., Папеев Ф.Н., КотоваА.А., Сучков СВ.
43.Будущее ДНК-абзимов в медицинской практике. Медицинская иммунология, 2003, Т. 5, №3-4, с. 263. // Наумова Т.Е., Палеев Ф.Н., Габибов А.Г., Алекберова З.С, Хитрое А.Н., Грачева Т.С., Сучков СВ.
АА.Протабзимы и их будущее в практической медицине и биотехнологии. Медицинская иммунология, 2003, Т. 5, №3-4, с. 272-273. // Сучков СВ., Дурова О.М., Палеев Ф.Н., Наумова Т.Е., Цагурия КГ, Байсугуров М.Г, ХитроеА.Н., ГабибовА.Г.
45.Viral immune-mediated and autoimmune myocarditis: topics ofimmunopathology (Вирусный и аутоиммунный миокардит: некоторые аспекты иммунопатогенеза). Abstracts of The XXII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, 2003, France, Abstract Book, №1093, P. 314. // Paleev F.N., Kotova A.A., Tretyak E.B., Suchkov S.V.
46.Mechanism of cardiac decompensation in postmyocardial cardiosclerosis (Механизмы сердечной недостаточности при посмиокардитическом кардиосклерозе). Abstracts of The XXII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, 2003, France, Abstract Book, N0 1094, P. 314. // Kotova A.A., Paleev F.N., Saprygin D.B., Romanov M.Y., Tretyak E.B., Suchkov S.V.
47.DNA-abzymes and their value in clinical autoimmunity (ДНК-абзимы и их значение при клинических аутоиммунных состояниях). Abstracts of The XXII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology,
2003, France, Abstract Book, N0 1095, P. 315. // Suchkov S.V., Naumova Т.Е., Paleev F.N., Khitrov A.N., Durova O.M., Gracheva T.V., Tretyak E.B., Alekberova Z.S., Gabibov A.G.
48.Биопсия миокарда правого желудочка в диагностике миокардитов. Материалы Российского национального конгресса кардиологов "От исследований к стандартам лечения", Москва, 2003, с. 173-174. // Котова АЛ., Палеев Ф.Н., Палеев RP.
49.Каталитические аутоантитела с протеолитической активностью против кардиомиозина и их перспективы в клинической практике и биотехнологии. Материалы Российского национального конгресса- кардиологов "От исследований к стандартам лечения", Москва, 2003, с. 245-246. // Палеев Ф.Н., Дурова О.М., Котова А.Е., Гнучев Н.В., Габибов А.Г., Зубова Ю.Е., Сучков СВ.
50.DNA-abzymes and their value in clinical autoimmunity (ДНК-абзимы и их роль в клинике аутоиммунитета). Abstracts of The 6th World Congress on Inflammation, Vancuver, Canada, 2-6 August, 2003, In: Inflammation Research, 2003, Vol. 52, Suppl. 2, S146, P. 88. // Suchkov S.V., Naumova Т.Е., Paleev F.N., Khitrov A.N., Durova O.M., Gracheva T.S., Tretyakh E.B., Gabibov A.G.
51.Viral and autoimmune myocarditis (Вирусный и аутоиммунный миокардит). Abstracts of The 6th World Congress on Inflammation, Vancuver, Canada, 2-6 August, 2003, In: Inflammation Research, 2003, Vol. 52, Suppl. 2, S93, P. 69. // Paleev F.N., Kotova A.N., Tretyakh E.B., Suchkov S.V.
52. Диагностическая информативность определения- каталитических аутоантител при системной красной волчанке. Методические рекомендации. Москва, МОНИКИ, 2003,12 с.// Палеев Ф.Н., Москалец О.В., Зубова Ю.Е., Габибов А.Г., Грачева Т.С., Котова А.А., Наумова Т.Е., Алекберова З.С., Хитров А.Н., Сучков СВ.
53.Catalytic antibodies in immune mediated disorders (Каталитические антитела в иммуноопосредованных заболеваниях). In: Frontiers in Autoimmunity. Fundamental Aspects and Clinical Perspectives. Ed. By M. Zouali, IOS Press,
NATO Science Series, Washington, DC, USA, 2003, PP. 126-143. //Alexandrova E.S., Ponomarenko N.A., Vorobiev I.I., Durova O.M., Suchkov S.V., Alekberova Z.S., Paleev F.N., Sashe-nko L.P. , Gnuchev N.V., GabibovA.G. 5А.Иммуноопосредованное повреждение миокарда у больных миокардитом. Материалы. 9-ого Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, Москва, Бюллетень НЦССХ, 2003, т. 4,№ 11, с. 331. //Палеев Ф.Н., Виллер
A.Г., Колесова М.Б., Котова А.А., Сучков СВ.
55.Новое в диагностике и лечении иммунных миокардитов. Вестник РАМН, 2003, т. 12, с. 3-6.//ПалеевHP., Палеев Ф.Н
56.Иммунореабилитация. Монография. Москва, "Медицина", 2003, 400 с. // Чиркин В.В., Карандашов В.И., Палеев Ф.Н.
57.Роль иммунных механизмов.повреждения миокарда в развитии сердечной недостаточности у больных миокардитом. Материалы Ш Конференции молодых ученых России с международным участием, Москва, 2004, с. 142. // Палеев Ф.Н., Котова А. А.
58.1Современные представления о патогенезе вирусного миокардита и его роль в генезе аритмий: Материалы Международного конгресса "Кардиостим-2004", Санкт-Петербург, Вестник аритмологии, 2004, №356приложение А,
B. с. 50. //Палеев Ф.Н, Палеев HP, Ревишвили А.Ш., Носкова М.В.
59.Мокардит: современное состояние проблемы. Бюллетень НЦССХ, 2004, т.
5,№3, с. 186-194.//Палеев Ф.Н. вО.Роль фактора некроза опухоли альфа и интерферона альфа в патогенезе вирусного миокардита. Материалы VIII ежегодной сессии НЦССХ, Бюллетень НЦССХ, 2004, т. 5, № 5, с. 307. //Палеев Ф.Н, Котова А.А., Сучков СВ., Палеев HP. 6\.Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца. Клиническая медицина, 2004,Mb 5, с. 4-7.//ПалеевН.Р., Палеев Ф.Н.
Напечатано с готового оригинал-макета
Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 16.09.2004 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл. 3,0. Тираж 120 экз. Заказ 355. Тел. 939-3890,939-3891,928-1042. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. Обзор литературы. 13 СОБСТВЕННЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Глава 2. Материалы и методы исследования.
Глава 3. Серологические маркеры повреждения миокарда.
Глава 4. Клеточная реакция иммунной системы.
4.1. Изменение популяционного и субпопуляционного 100 состава лимфоцитов у больных ИИМ.
4.2. Оценка функционального состояния лимфоцитов крови.
4.3. Оценка факторов клеточной агрессии. 107 4.4.0ценка фагоцитоза.
Глава 5. Роль цитокинов в патогенезе миокардита.
5.1. Фактор некроза опухоли-альфа.
5.2. Уровень ИФН-а и ИФН-у в крови больных ИИМ.
5.3. Роль ИЛ-2 и ИЛ-12 в патогенезе ИИМ.
5.4. Роль цитокинов Т-хелперов 2 типа в патогенезе ИИМ.
Глава 6. Показатели апопотоза лимфоцитов.
Глава 7. Формирование гуморального ответа у больных ИИМ.
Глава 8. Аутоантитела и их роль в патогенезе ИИМ. 138 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 148 ВЫВОДЫ 174 Практические рекомендации 176 Список литературы
Введение диссертации по теме "Кардиология", Палеев, Филипп Николаевич, автореферат
Актуальность проблемы
Некоронарогенные заболевания миокарда (НЗМ) являются одной из основных проблем в клинике внутренних болезней и требуют как новых методов диагностики, так и патогенетически обоснованной терапии. Ведущее место среди НЗМ по распространенности и тяжести занимают миокардиты. Согласно данным отечественных и зарубежных авторов, на них приходится от 9 до 11 % общего числа кардиологических больных. В период эпидемий вирусных инфекций частота встречаемости электрокардиографических признаков повреждения миокарда увеличивается и регистрируется в 12 -42% случаев .
Инфекционно-иммунный миокардит (ИИМ) - это заболевание сердца, индуцированное инфекцией. Многочисленные исследования показали, что инфекция запускает интенсивный иммунный ответ, цель которого состоит в элиминации возбудителя или его частиц, попавших в миокард . При этом показано, что иммунные реакции у этих больных трансформируются в аутоиммунное повреждение миокарда, что в совокупности с вирусиндуцированным миолизом приводит к гибели кардиомиоцитов, нередким результатом чего является развитие сердечной недостаточности (СН) .
Именно воздействие иммунной системы на ткань миокарда во многом определяет характер течения миокардита и формирование основных клинических проявлений заболевания.
Данные статистических исследований указывают на неуклонный рост распространенности синдрома сердечной недостаточности при различных заболеваниях сердца. За последние 30 лет количество больных в Северной Америке удвоилось при среднем ежегодном приросте населения в 400 тысяч человек. В 1996 году в США было зарегистрировано более 3 миллионов больных, а в России около 3,5 млн .
Терапия основного клинического синдрома миокардитов - СН основывается на активном лечении ее проявлений. Однако, несмотря на определенные успехи в области диагностики и терапии НЗМ, смертность от этого грозного осложнения по-прежнему высока. Около 15% заболевших умирают в течение 1 года после постановки диагноза СН, а в последующие 5 лет - еще 50% больных. По результатам исследования SOLVD investigation (1990 г.), в трети случаев причиной смерти больных является внезапная остановка сердца .
В настоящее время лечение СН при НИМ и других некоронарогенных заболеваниях миокарда ориентировано, в основном, на создание благоприятных условий для работы сердца путем уменьшения пред- и постнагрузки применением нитратов, диуретиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, бета-блокаторов, а также ряда противовоспалительных препаратов стероидного и нестероидного происхождения. Однако остается, на наш взгляд, далеко не решенной проблемой терапия НИМ.
В значительной мере это связано с недостаточной изученностью патогенеза НЗМ и, в частности, иммунных механизмов.
Поэтому поиск новых подходов, направленных на углубленное изучение патогенетических механизмов, может способствовать не только своевременной и точной диагностике миокардитов, но и разработке новых методов лечения.
Одним из наиболее перспективных подходов к изучению нарушений иммунорегуляции при различных патологических состояниях является исследование поверхностного фенотипа иммунорегуляторных клеток периферической крови. Анализ периферической крови с использованием моноклональных антител к различным антигенам лимфоцитов занимает важное место в современной экспериментальной и клинической иммунологии. В литературе имеются сообщения, посвященные изучению особенностей экспрессии при ИИМ мембранных антигенов, характеризующих основные популяции и субпопуляции лимфоцитов: CD3+ (Т-лимфоциты), CD4+ (хелперно-индукторные Т-клетки), CD8+ (супрессорно-цитотоксические Т-лимфоциты), CD72+ (В-лимфоциты). Однако полученные в этих работах результаты противоречивы, и, представляя несомненный научный интерес, не отражают состояния иммунной системы у этих больных, видимо из-за отсутствия выраженных нарушений .
В связи с этим большой практический интерес представляет изучение, наряду с популяционным составом, поверхностной экспрессии антигенов лимфоцитов, свидетельствующих об активации иммунной системы. Высокая информативность и практическая ценность такого подхода уже была показана на примере некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваний: бронхиальной астмы, рассеянного склероза, системных заболеваний соединительной ткани и др. . Однако он практически не был использован при изучении состояния иммунной системы у больных ИИМ.
Важнейшими функциями в регуляции и определении направленности иммунного ответа обладают цитокины. Показано, что резкое повышение отдельных групп цитокинов характерно для больных с тяжелой СН. Известно, что ряд цитокинов сами по себе способны оказывать цитотоксическое воздействие на соматические клетки и стимулировать апоптотическую гибель этих клеток. Также известно, что взаимодействие про- и противовоспалительных цитокинов определяет динамику развития иммунного ответа, а доминирование противовоспалительных цитокинов ведет к разрешению воспаления и миокардита.
Остается до конца не выясненной роль аутоантител в патогенезе миокардита. Известно, что у многих больных ИИМ обнаруживаются аутоАТ на разных сроках заболевания. Считается, что основными причинами появления аутоАТ у больных ИИМ являются: высвобождение «скрытых», собственных АГ в кровь при вирусопосредованном повреждении миокарда и феномен АГ мимикрии кардиальных и вирусных АГ. Имеются данные, позволяющие предполагать, что аутоАТ участвуют в формировании стойкой дилатации полостей сердца у больных ИИМ в стадии развития кардиосклероза. Однако до конца не ясна роль аутоантител в более ранний период ИИМ.
У больных ИИМ совершенно не изучена способность аутоАТ к гидролизу АГ, так называемая каталитическая активность аутоАТ. Также нет данных о взаимодействии АТ и двуспиральной ДНК и участии АТ в прогрессировании заболевания.
Все вышеперечисленное указывает на недостаточную ясность изменений, происходящих в иммунной системе больных ИИМ, что ограничивает разработку новых методов диагностики этого столь распространенного заболевания.
Цель исследования
Целью настоящей работы является изучение роли повреждающих и защитных механизмов иммунной системы в патогенезе инфекционно-иммунного миокардита и миокардитического кардиосклероза.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клеточного иммунитета у больных ИИМ и миокардитического кардиосклероза.
2. Изучить изменение уровней цитокинов в крови больных ИИМ и МКС.
3. Выявить аутоантитела к кардиомиозину и антитела к двуспиральной ДНК у больных НИМ и МКС и определить их патогенетическую роль.
4. Оценить каталитическую активность антител к ДНК и аутоАТ к кардиомиозину у больных НИМ и МКС.
5. Оценить патогенетическую значимость и диагностическую ценность выявленных изменений иммунной системы у больных НИМ и МКС.
Научная новизна
1. Впервые проведено комплексное исследование состояния различных звеньев (клеточного, гуморального, цитокинового) иммунной системы больных НИМ и МКС.
2. Впервые исследован уровень аутоАТ к двуспиральной ДНК у больных НИМ и МКС, оценена их гидрализующая активность(ДНК-абзимы), оценена их роль в патогенезе НИМ.
3. Впервые исследована протеолитическая активность аутоАТ к кардиомиозину и оценена роль данного феномена в патогенезе НИМ.
4. Раскрыто значение закономерности активации Т- и В-клеточных звеньев иммунной системы в патогенезе злокачественного и рецидивирующего НИМ.
5. Показана роль ранней В-клеточной активации как фактора, утяжеляющего течение СН у больных ИИМ.
6. Выявлено ведущее значение антителопосредованных цитотоксических реакций в усугублении тяжести течения ИИМ.
Практическая значимость работы
1. Изучена информативность и диагностическая ценность исследования клеточного звена иммунной системы у больных ИИМ.
2. Выявлена роль антителопосредованных цитотоксических реакций в патогенезе и озлокачествлении течения ИИМ.
3. Определена роль ДНК-абзимов в развитии и прогрессировании ИИМ.
4. Изучена патогенетическая роль каталитической активности аутоАТ к кардиомиозину.
5. Предложен алгоритм дифференциальной диагностики рецидивирующего и острого миокардитов.
6. Предложены иммунологические маркеры для оценки и прогнозирования тяжести течения ИИМ.
7. Результаты проведенных исследований могут быть использованы для оценки патогенетической роли иммунной системы в целом, а также отдельных ее компонентов в развитии ИИМ.
Внедрение в практику
Результаты проведенных исследований были апробированы и нашли применение в практике работы кардиопульмонологического отделения МОНИКИ. Полученные материалы включены в курс лекций «Актуальные проблемы кардиологии» и «Актуальные проблемы терапии» кафедры терапии факультета усовершенствования врачей МОНИКИ, используются преподавателями кафедры на теоретических и практических занятиях. Результаты проведенных исследований включены в пособие для врачей «Дифференцированные методы лечения недостаточности кровообращения при некоронарогенных заболеваниях миокарда», М., 2002 год.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов "Кардиология, основанная на доказательствах" (Москва, 2000), Международной научной конференции и
Лечение гипертрофической кардиомиопатии" НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения» (Москва, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к клинической практике" (Санкт-Петербург, 2002), 5-ом конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2002), 8-ом Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2002), 12-ой сессии РАМН (Москва, 2003), VII Ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов "От исследований к стандартам лечения" (Москва, 2003), Девятом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2003), III Конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2004), Международном конгрессе "Кардиостим-2004" (Санкт-Петербург, 2004), VIII ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева (Москва, 2004).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8-ми глав, посвященных описанию материалов, методов и результатов исследований, заключения, выводов, а также списка литературы, включающего 74 работы отечественных и 187 зарубежных авторов. Объем работы - 205 печатных страниц, включая 23 таблицы, 25 графиков, 8 рисунков и 4 схемы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенез аутоиммунного миокардита - механизмы повреждения и защиты"
174 ВЫВОДЫ
1. Больные ИИМ характеризуются ранней активацией Т-клеточного звена иммунной системы; при этом доминируют цитотоксические реакции, направленные как на уничтожение инфицированных кардиомиоцитов, так и неинфицированных; для злокачественного течения миокардита характерна одновременная активация Т- и В- клеточного звеньев иммунной системы и аутоантителопосредованные цитотоксические реакции.
2. Для больных ИИМ характерна закономерная смена активности цитокинов, стимулирующих ТЫ- и ТЬ2-типов; при злокачественном течении миокардита выявляется цитокиновый дисбаланс, проявляющийся в одновременном воздействии на иммунную систему цитокинов как ТЫ-, так и ТЬ2-типов, что приводит к активации продукции аутоАТ и антителопосредованному цитотоксическому воздействию на миокард.
3. Повышение уровня аутоАТ к двуспиральной ДНК и кардиомиозину характерно для больных с тяжелым течением ИИМ, причем АТ к ДНК свидетельствуют о генерализации процесса, способствуют тяжелому течению заболевания через прямое апаптотическое действие на кардиомиоциты. АутоАТ к кардиомиозину определяют тяжесть заболевания и опосредуют цитотоксические реакции.
4. Каталитическая активность аутоАТ к ДНК и кардиомиозину является фактором, предрасполагающим к развитию тяжелого и стойкого повреждения миокарда, а также к рецидивирующему течению миокардита с постепенным прогрессированием повреждения миокарда. 5. Оценка показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также регуляторных цитокинов и каталитической активности аутоАТ позволяет определить стадию развития миокардита, прогнозировать тяжесть течения заболевания, оценить возможность рецидивирования воспалительного процесса.
1. С целью определения состояния иммунной системы больным ИИМ целесообразно проводить иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови с использованием моноклональных антител к поверхностным антигенам лимфоцитов, характеризующих как количество различных популяций иммунокомпетентных клеток (CD3, CD4, CD8, CD72), так и их функциональное состояние (CD25, CD71, CD23, HLA-DR).
2. Исследование основных регуляторных цитокинов (ФНОа, ИФНа, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ6, ИЛ 12) и аутоантител (к ДНК и кардиомиозину) может быть рекомендовано в качестве компонента диагностического алгоритма при миокардитах.
3. Определение каталитической активности аутоАТ у больных МКС позволяет оценить вероятность рецидивирования воспалительного процесса, что может быть использовано в качестве метода мониторинга больных ИИМ, а также для коррекции терапии.
4. Выявление дисбаланса регуляторных цитокинов может служить основанием для назначения иммуномодулирующей терапии; при сочетании дисбаланса цитокинов с высокой продукцией аутоантител необходимо использовать иммуносупрессивную терапию.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Палеев, Филипп Николаевич
1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. -М.: Наука. 1994.-288 с.
2. Амелюшкина В.А. и др. Биохимические маркеры повреждения миокарда // Клин. лаб. диагностка. 1999. - №7. - С. 25-32.
3. Барышников А.Ю. Моноклональные антитела серии ИКО к дифференцировочным антигенам лимфоцитов человека // Гематол. трансфузиол. 1990. - № 8. - С. 4-7.
4. Бойцов С.А., Дерюгин М.В., Сухов В.Ю. Визуальная диагностика миокардита и очагов хронической инфекции // Вестн. Росс. воен. мед. акад.-2001. -№1.-С. 35-38.
5. Бойцов С.А., Дерюгин М.В., Сухов В.Ю. Клиническая оценка данных сцинтиграфии с аутолейкоцитами, меченными 99т Тс-ГМПАО, у больных с малосимптомным неревматическим миокардитом // Кардиол. 2001. - т. 41, № 11. - С. 48-52.
6. ВалгмаК. Инфекционные миокардиты.-Таллин, Валгус, 1990, 168 с.
7. Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Хитров Н.К. Миокардиодистрофия. -М.: Медицина. 1989. - 289 с.
8. Верткин А.Л., Городецкий В.В., Талибов О.Б., Тополянский A.B. Острая сердечная недостаточность: диагностика и лечение на догоспитальном этапе. // Леч. врач 2002. - №9. - С.71-76.
9. Виха Г.В., Пивнюк В.И., Ярилин A.A., Василов Р.Г. Дифференцировочные маркеры. Белки и пептиды, т. 1. - М.: Наука. - 1995.
10. Гуревич М.А., Кубышкин В.Ф., Мазурец А.Ф. и др. Клиническая оценка функционально-метаболических параметров лимфоцитов крови при некоронарогенных заболеваниях миокарда // Кардиология.- 1994.-№9.-С. 55-58.
11. Зарецкий В.В., Бобков В.В., Ольбинская Л.И. Клиническая эхокардиография. М., Медицина, 1979, 248 с.
12. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология М.: Медицина.- 1990.
13. Кипшидзе H.H. Дилятационная кардиомиопатия следствие вирусного миокардита // Кардиология. - 1989. - № 11. - С. 75-79.
14. Кипшидзе H.H., Чумбуридзе В.Б., Деметрашвили М.Ф., Дзидзигури Л.М. Иммунологическая характеристика вирусного миокардита // Тер. арх.- 1988.-№4.-С. 136-139.
15. Кипшидзе H.H., Чумбуридзе В.Г. Кардиомиопатии. Тбилиси, Мецни-ереба, 1990, 98 с.
16. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Матрюшев A.B. Новые представления о природе фактора угнетения миграции макрофагов: гормон с активностью иммуноцитокина // Журн. микробиол. 1996. -№6.-С. 91-94.
17. Крыжакова М.А., Барышников А.Ю., Фролова Е.А., Новиков В.В. Характеристика моноклональных антител к антигенам II класса HLA // Гематол. трансфузиол. 1997. - № 42. - С. 4-7.
18. Кулаков В.В., Бойко А.Н., Пинегин Б.В. Влияние моноклональных антител к дифференцировочным антигенам Т-клеток на пролиферативную активность лимфоцитов в аутологичной смешанной культуре // Иммунол. 1993. - № 2. - С. 40-43.
19. Макарков А.И., Порядин Г.В., Салмаси Ж.М. Механизм регуляции экспрессии поверхностных структур дифференцировочного лимфоцита// Иммунология. 1997. -№ 3. - С. 4-8.
20. Максимов В.А. Миокардиты. М., Медицина, 1979, 239 с.
21. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1994, 575 с.
22. Моисеев B.C., Сумароков A.B., Стяжкин В.Ю. Кардиомиопатии. М., Медицина, 1993, 121 с.
23. Мравян С.Р. Повреждение миокарда и состояние его метаболизма при миокардите и дилятационной кардиомиопатии // Кардиол. 1995. - Т. 35, №2.-С. 73-77.
24. Мухарлямов Н.М. Кардиомиопатии. М., Медицина, 1990, 288 с.
25. Мухин H.A., Моисеев B.C. Основы клинической диагностики внутренних болезней. М., Медицина, 1997, 464 с.
26. Невинский Г.А., Канышкова Т.Г., Бунева В.Н. Природные каталитически активные антитела (абзимы) в норме и при патологии // Биохимия 2000. - Т 65, №11. - с. 1473-1487.
27. Новиков Ю.И. Неревматические миокардиты и дилятационная кардиомиопатия. М., 1988, 48 с.
28. Новиков Ю.И., Стулова М.А. Вирусные миокардиты (вопросы этиологии, клиники, диагностики и лечения) // Тер. архив 1985. - Т. 57, №9.- С. 49-56.
29. Ньюсхолм Э., Стар К. Регуляция метаболизма. М.: Медицина.1977.-325 с.
30. Оганов Р.Г. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России и некоторые влияющие на нее факторы // Кардиол. 1994. -№4.-С. 80-83.
31. Палеев Н.Р., Гордиенко Б.В., Гуревич М.А. О некоторых факторах, определяющих летальный исход при миокардитах // Кардиология. -1988.-№4.-С. 61-65.
32. Палеев Н.Р., Гуревич М.А. Некоронарогенные заболевания миокарда. Состояние проблемы // Клин. мед. 1998. - № 8. - с. 5-8.
33. Палеев Н.Р., Левина Л.И. Некоронарогенные заболевания миокарда: миокардиты, кардиомиопатии, дистрофии миокарда // Диагностика и лечение внутренних болезней / Руководство для врачей, т. 1. М.: Медицина. - 1996. - С. 205-251.
34. Палеев Н.Р., Мравян С.Р., Знойко С.Л. и др. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечебной тактики при миокардите и дилатационной кардиомиопатии // Клин. мед. 1998. - № 8. - С. 9-14.
35. Палеев Н.Р., Н.П. Санина, Ф.Н. Палеев, В.П. Пронина, Г.В. Сукоян, Н.В. Карсанов Новые возможности лечения сердечной недостаточности при некоронарогенных заболеваниях миокарда. Российский медедицинский журнал, 1998, 4, с. 48-50
36. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Гуревич М.А. и др. Клинико-морфологические особенности очагового повреждения миокарда при миокардите и миокардиодистрофии // Росс. мед. журнал 1992. -№4. С. 9-11.
37. Палеев Н.Р., Одинокова В.А., Гуревич М.А. Миокардиты. М.: Медицина. - 1982. - 270 с.
38. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Новое в диагностике и лечении иммунных миокардитов // Вестник РАМН. 2003. - Т 12. - с. 3-6
39. Палеев Н.Р., Палеев Ф.Н. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца // Клин. мед. 2004. - № 5. - с. 4-7.
40. Палеев Н.Р., Порядин Г.В., Палеев Ф.Н., Санина Н.П. Имунные механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний // Кардиол. -2001.-№10.-с. 64-69.
41. Палеев Ф.Н. Миокардиты // Мед. помощь. 2002. - № 6. - с. 3-9.
42. Палеев Ф.Н. Мокардит: современное состояние проблемы // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2004. - т. 5, № 3. - с. 186-194.
43. Палеев Ф.Н. Популяционный и субпопуляционный состав и экспрессия активационных маркеров лимфоцитов при инфекционно-аллергическом миокардите // Кардиол. 1999. - т. 39, № 8. - с. 53-58.
44. Палеев Ф.Н., Котова A.A., Сучков C.B., Палеев Н.Р. Аутоиммунные миокардиты: современные аспекты иммунопатогенеза // Вестник РАМН. 2002. - № 12. - с. 52-56.
45. Палеев Ф.Н., Котова A.A., Сучков C.B., Палеев Н.Р. Современный подход к лечению и профилактике аутоиммунного миокардита // Вестник РАМН. 2003. - № 6. - с. 41 -49.
46. Пол У. Иммунология. М., Мир, 1988, т. 1-3.
47. Померанцев В.П. Начальные стадии хронической сердечной недостаточности // Кардиол. 1991. - № 8. - С. 94-96.
48. Порядин Г.В. Молекулярные механизмы аллергических заболеваний // Мир науки 1992. - № 3. - С. 23-27.
49. Порядин Г.В., Макарков А.И., Салмаси Ж.М. Регуляция экспрессии поверхностных структур мембраны лимфоцита пуриновыми соединениями в норме и при патологии // Пат. физиол. и экпер. тер. -1997 №1.-С. 42-45.
50. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии. М., Издательство РГМУ, 1996, 123 с.
51. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Апоптоз лимфоцитов -один из механизмов специфической иммуннотерапии атопических заболеваний // Бюлл. эксп. биол. мед. 1998. - № 4. - С. 434-436.
52. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. М., Медицина, 1991, 367 с.
53. Рапопорт Я. Л. Патология миокардита // Клин. мед. -1978. №6. - С. 7-16.
54. Саакян И.Р., Карапетян Т.Д., Шердукалова М.Ф. Прогноз сердечной недостаточности по данным прижизненного изучения энергетической функции митохондрий у больных пороками сердца // Кардиология. -1990.-№4.-С. 91-94.
55. Самсонов М.Ю., Насонов Е.Л., Масенко В.П., Александрова E.H.,
56. Наумов В.Г., Мареев А.Ю., Беленков Ю.Н. Гиперпролактинемия у больных миокардитом и дилятационной кардиомиопатией // Тер. архив 1994. - Т. 66, № 4. - С. 40-43.
57. Сапрыгин Д.Б., Романов М.Ю. Миокардиальные маркеры. Традиционные и современные тест программы. Диагностическая специфичность // Лабор. мед. 1999. - №2. - С. 16-23.
58. Слуцкая Г.М., Черкасов Н.С., Воеводина Н.И. и др. Клиническое значение одновременного определения показателей иммунитета и миокардиальных ферментов при миокардитах и миокардиодистрофиях у детей // Вопр. охраны матер, детства 1988. -№ 12. - С. 7-11.
59. Соколов Е.И. Человек, эмоции и патология сердца // Метод, соц. пробл. мед. биол.- 1993.-№9.-С. 3-20.
60. Соколов Е.И., Глан П.В., Гришина Т.И. и др. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. М.: Медицина. - 1998. - 270 с.
61. Сучков C.B., Габибов А.Г., Алекберова З.С., Палеев Ф.Н., Гнучев Н.В. Каталиитческие антитела и их будущее в практической медицине // Тер. архив.- 2002.- Т 74, № 10. с. 40-45.
62. Теодори М.И. Некоторые вопросы клиники дифференциальной диагностики и классификации заболеваний миокарда, не связанных с ишемической, гипертонической и ревматическими заболеваниями сердца // Кардиол. 1972. - № 9. - С. 5-17.
63. Теодори М.И., Миронецкий С.Н. Узловые вопросы в проблеме миокардитов // Клин. мед. 1974. - Т. 52, № 10. - С. 6-14.
64. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. и др. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М., Промедэк, 1993, 320 с.
65. Фетисова Т.В., Фролькис P.A. Биохимия инфаркта миокарда. Киев, Наукова думка, 1976, 167 с.
66. Филатов A.B., Бачурин П.С., Маркова H.A., Сурнакова Н.Е. Панель моноклональных антител против антигенов лимфоцитов человека // Экспер. онкология 1989. - Т. 11, № 2. - С. 28-32.
67. Фримель Г. Иммунологические методы. М., Медицина, 1987,472 с.
68. Хубутия Р.Д., Васин В.А., Мединская А.И. К клинике и патоморфологии идиопатического миокардита // Кардиол. 1976. - № 9.-С. 79-84.
69. Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека // Журн. микробиол. 1997. - № 6.-С. 89-92.
70. Юренев П.Н., Семенович Н.И. Клиника и терапия аллергических поражений сердца и сосудов. М., Медицина, 1972, 252 с.
71. Afanasyeva М., Wang У., Kaya Z. et. al. Experimental autoimmune myocarditis in A/J mice is an interleukin-4-dependent disease with a Th2 phenotype//Am. J. Path. -2001.-V. 159, No. l.-P. 193-203.
72. Alter P., Grimm W., Maisch В. Varicella myocarditis in an adult // Heart. -2001.-V. 85, № l.-P. E2.
73. Bachmaier K., Le J., Penninger J.M. "Catching heart disease": antigenic mimicry and bacterial infections // Nat. Med. 2000. - Vol. 6, N 8. - P. 841-842.
74. Bachmaier K., Mair J., Offner F. et al. Serum cardiac troponin T and creatine kinase-MB elevations in murine autoimmune myocarditis // Circulation. 1995. - V. 92, No. 7. - P. 1927-1932.
75. Bachmaier K., Pummerer C., Kozieradzki I. Et al. Low-molecular-weight tumor necrosis factor receptor p55 controls induction of autoimmune heart disease //Circulation. 1997.- V. 95, №3.-P. 655-661.
76. Badorff C., Noutsias M., Kuhl U., Schultheiss H.-P. Cell-mediated cytotoxity in hearts with dilated cardiomyopathy: corralation with interstitial fibrosis and foci of activated T lymphocytes // JACC 1997. -V. 29, № 2. - P. 429-434.
77. Benoist C., Mathis D. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T cell epitope mimicry? // Nat. Immunol. 2001. - Vol. 2, N 9.-P. 797-801.
78. Binah O. Immune effector mechanisms in myocardial pathologies (Review) // Int. Mol. Med. 2000. - V. 6, No. 1. - P. 3-16.
79. Braunwald E. Historical overview and pathophysiologic considerations in congestive heart failure: Current research and clinical applications. -New York, Grune@Stratton, 1982, 309 p.
80. Briassoulis G., Papadopoulos G., Zavras N. et al. Cardiac troponin I in fulminant adenovirus myocarditis treated with a 24-hour infusion of highdose intravenous immunoglobulin // Pediat. Cardiol. 2000. - V. 21, No.4. -P. 391-394.
81. Caforio A.L., Goldman J.H., Haven A.J. et al. Circulating cardiac -specific autoantibodies as markers of autoimmunity in clinical and biopsy-proven myocarditis // Eur. Heart J. 1997. - V. 18, No.2. - P. 270-275.
82. Caforio A.L., Mahon N.J., Tona F., McKenna W.J. Circulating cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy and myocarditis: pathogenetic and clinical significance // Eur. J. Heart Fail. 2002. - V. 4, No.4. - P. 411-417.
83. Caforio A.L.P., Baboonian C., McKenna W.J. Postviral autoimmune heart disease fact or fiction//Europ. Heart J. - 1997.-№ 18.-P. 1051-1055.
84. Cardiac markers. Ed. by Alan Wu New Jersey, 1998.
85. Chow L.H. Pathobiology of miocarditis: from mouse to man // Heart Failure 1992.-V. 8,No.l.-P. 5-16.
86. Chace J.H., Cowdery J.S., Field E.H. Effect of anti-CD4 on CD4 subsets. Anti-CD4 preferentially deletes resting, naive CD4 cells and spares activated CD4 cells // J. Immunol. 1994. - № 152. - P. 405-412.
87. Colucci W.S. Molecular and cellular mechanisms of myocardial failure // Am. J. Cardiol.- 1997.-V. 80,No. 11A.-P. 15L-25L.
88. Cooper L.T. Giant cell myocarditis: diagnosis and treatment // Herz. -2000. V.25, No. 3. - P.291-298.
89. Coudrey L. The troponins // Arch Intern Med.- 1998.- V.158, Nol 1. -P. 1173-1180.
90. Craighead J.E., Martin W.B., Huber S.A. Role of CD4+ (helper) T cells in the pathogenesis of murine cytomegalovirus myocarditis // Lab-Invest. -1992. V.66, № 6. - P. 755-761.
91. Cunningham M.W. Cardiac myosin and the Thl/Th2 paradigm in autoimmune myocarditis //Am. J. Path. 2001. - V. 159, No. 1. - P. 193203.
92. Damle N.K., Engelman E.G. Antigen-specific suppressor T lymphocytes in man//Clin. Immunol. Immunopathol. 1989. - V. 53, №2.-P. 517-524.
93. Das S.K., Cassidy J.T., Huber S.A. Immunity in dilated cardiomyopathy // Heart Vessels Suppl. 1985.- V.l.-P. 205-208.
94. Davies M.J., Ward D.E. How can myocarditis be diagnosed and should it be treated // Br. Heart. J. 1992. - V. 68, № 4. - P. 346-347.
95. Dec G. Active myocarditis in the spectrum of acute dilated cardiomyopathies //N. Engl. J. Med. 1985. -№ 312. - P. 885-890.
96. Devaux B., Scholz D., Hirche A. et al. Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure // Eur. Heart. J. 1997. - V. 18, No.3. - P. 470-479.
97. DiSanto J.P., Klein J.S., Flomenberg N. Phosphorylation and down-regulation of CD4 and CD8 in human CTLs and mouse L cells //1.munogen.- 1989.- № 30. P. 494-501.
98. Eckstein R., Mempl W., Bolte H.-D. Reduced suppressor cell activity in congestive cardiomyopathy and in myocarditis // Circulation 1982. - V. 65, №6.-P. 1224-1229.
99. Edwards W.D., Reeder G.S., Holmes D.R. Diagnosis of active lymphocytic myocarditis by endomyocardial biopsy: quantitative criteria for light microscopy // Mayo. Clin. Proc. 1982. - V. 57, № 7. - P. 419425.
100. Eriksson U., Kurrer M.O. et. al. Dual role of the IL-12/IFN-gamma axis in the development of autoimmune myocarditis: induction by IL-12 and protection by IFN-gamma // J. Immunol. 2001. - V.167, No.9. - P. 54645469.
101. Fairweather D., Kaya Z., Shellam G.R., Lawson C.M., Rose N.R. From infection to autoimmunity // J.Autoimmunity. 2001. - V. 16, No.3. - P. 175-186.
102. Fairweather D., Lawson C.M., Chapman A.J. et al. Wild isolates of murine cytomegalovirus induce myocarditis and antibodies that cross-react with virus and cardiac myosin // Immunology. 1998. V. 94, No.2. - P. 263270.
103. Ferrari R., Bachetti T., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure // Circulation. 1995.-V. 92,No.6.-P. 1479-1486.
104. Felix S.B., Staudt A., Friedrich G.B. Improvement of cardiac function after immunoadsoption in patients with dilated cardiomyopathy //
105. Autoimmunity. 2001. - V.34, No.3. - P. 211-215.
106. Franz W.M., Rothmann T., Frey N., Katus H.A. Analysis of tissue-specific gene delivery by recombinant adenoviruses containing cardiac-specific promoters // Cardiovasc Res. 1997. - V.35, No3. - P. 560-566.
107. Franz W.M., Remppis A., Kandolf R. et al. Serum troponin T: diagnostic marker for acute myocarditis // Clin. Chem. 1996. - V. 42, No.2. - P. 340-341.
108. Freeman G.L., Chandrasekar B., Zabalgoitia M. Contractile depression and expression of proinflammatory cytokines and iNOS in viral myocarditis // Am. J. Physiol. 1998. - № 274. - P. H249-5822.
109. Frishman W.H., O"Brien M., Naseer N., Anandasabapathy S. Innovative drug treatments for viral and autoimmune myocarditis // Heart Dis. 2002. V. 4, No.3.-P. 171-183.
110. Furukawa Y., Kobuke K., Matsumori A. Role of cytokines in autoimmune myocarditis and cardiomyopathy // Autoimmunity. 2001. V. 34, No.3.-P. 165-168.
111. Fuse K., Kodama M., Hanawa H.et al. Enhanced expression and production of monocyte chemoattractant protein-1 in myocarditis // Clin. Exp. Immunol.-2001.-V. 124, No.3.-P. 346-352.
112. Galvin J.E., Hemric M.E., Kosanke S.D. et al. Induction of myocarditis and valvulitis in lewis rats by different epitopes of cardiac myosin and its implications in rheumatic carditis //Am. J. Path. 2002. - V.160, No.l. -P. 297-306.
113. Gauntt C.J., Arizpe H.M., Higdon A.L. et al. Molecular mimicry, anti-coxsackievirus B3 neutralizing monoclonal antibodies and myocarditis // J. Immunol. 1995. - V. 154, No.6. - P. 2983-2995.
114. Gauntt C.J., Tracy S.M., Chapman N. et al. Coxsackievirus-induced chronic myocarditis in murine models // Eur. Heart J. 1995. - V. 16. - P.56.58.
115. Gebhard J.R., Perry C.M., Harkins S. et al. Coxsackievirus B3-induced myocarditis: perforin exacerbates disease, but plays no detectable role in virus clearace // Am. J. Path. 1998. - V. 153, No.2. - P. 417-428.
116. Godsel L.M., Wang K., Schodin B.A., Leon J.S., Miller S.D., Engman D.M. Prevention of autoimmune myocarditis through the induction of antigen-specific peripheral immune tolerance // Circulation. 2001. -V.103.-P. 1709.
117. Goldmann B.U., Christenson R.H., Hamm C.W. et al. Implications of troponin testing in clinical medicine // Curr.Control.Trials Cardiovasc. Med. 2001. - V.2, No.2. - P. 75-84.
118. Goldman J.H., Keeling P.J, Warraich R.S. et al. Autoimmunity to alfa-myosin in subset of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Brit. Heart J. 1995. - V. 74. - P. 598-603.
119. Heaney M.L., Golde D.W. Soluble cynokine receptors // J. Am. Society Hematol. 1996. - V. 87, №3.-P. 847-857.
120. Henke A. Huber S., Stelzner A., Whitton J.L. The role of CD8+ T lymphocytes in Coxsackievirus B3-induced myocarditis // J. Virol. 1995. -V. 69, № 11.-P. 6720-6728.
121. Herrmann J., Volbracht L., Haude M. et al. Biochemical markers of ischemic and non-ischemic myocardial damage // Med. Klin. 2001. - V. 96, No.3. - P. 144-156.
122. Horwitz M.S., La Cava A., Fine C. et. al. Pancreatic expression of interferon-gamma protects mice from lethal coxsackievirus B3 infection and subsequent myocarditis // Nat. Med. 2000. - Vol. 6, No. 6. - P. 693697.
123. Huber S.A. Kupperman J., Newell M.K. Hormonal regulation of CD4(+) T-cell responses in coxsackievirus B3-induced myocarditis in mice // J. Virol. 1999. - Vol. 73, N 6. - P. 4689-4695.
124. Huber S.A. T cell expressing the gamma delta T cell receptor induce apoptosis in cardiac myocytes // Cardiovasc. 2000. - V. 45, No. 3, P. 579-587.
125. Huber S.A., Mortensen A., Moulton G. Modulation of cytokine expressionby CD4+ T cells during Coxsackievirus B3 infection of BALB/c mice initiated by cells expressing the aß+ T-cell receptor // J. Virology 1996. -V. 70, №5.-P. 3039-3044.
126. Hurst"s The heart. 9-th Ed, 1998, New York, McGraw-Hill, 2600 p.
127. Hufnagel G., Pankuweit S., Richter A. et al. The European study of epidemiology and treatment of cardiac inflammatory diseases (ESETCID) // Herz. 2000. - V. 25, No.3. - P. 279-285.
128. Ijaz A. Khan, Aung Tun, Norrapol Wattanasauwan et al. Elevation of serum cardiac troponin I in noncardiac and cardiac dieases other than acute coronary syndromes // Am. J. Emergency Med. 1999. - V. 17, No.3. - P. 225-229.
129. Inomata T., Hanawa H., Miyanishi T. et al. Localization of porcine cardiac myosin epitopes that induce experimental autoimmune myocarditis // Circ. Res. 1995. - V. 76, No.5. - P. 726 - 733.
130. Inoue K., Shigeto F. Viral myocarditis // Ryoikibetsu shokogum Shirizu. -1999.-N24.-P. 69-72.
131. Ishiyama S., Hiroe M., Nishikawa T. et al. The Fas/Fas ligand system is involved in the pathogenesis of autoimmune myocarditis in rats // J. Immunol.- 1998.-V. 161,No. 9.-P. 4695-4701.
132. Ito M., Kodama M., Masuko M. et. al. Expression of coxsackievirus and adenovirus receptor in hearts of rats with experimental autoimmune myocarditis // Circ. Res. 2000. - V. 86, No.3. - P. 253-254.
133. Izumi T., Hanawa H., Saeki M., Kodama M. Cardiac contractile proteins and autoimmune myocarditis // Mol. Cell Biochem. 1993. - V. 119. - P. 67-71.
134. Izumi T., Takehana H., Matsuda C. et al. Experimental autoimmune myocarditis and its pathomechanism // Herz. 2000. - V. 25, No. 3. - P. 274
135. Kanda T., Adachi H., Ohno T. Myocardial beta-receptor and cardiac angiotensin alterations during the acute and chronic phases of viral myocarditis // Eur. Heart J. 1994. - V. 15, No.5. - P. 686-690.
136. Kanda T., McManus J.E.W., Nagai R., Imai S., Suzuki T., Yang D., Mcmanus B.M., Kobayashi I. Modification of viral myocarditis in mice by interleukin-6 // Am. Heart. J. 1996. - V. 78, № 5. - P. 848-856.
137. Kanda T„ Ohshima S., Yuasa K., Watanabe T., Suzuki T., Murata K. Idiopathic myocarditis associated with T-cell subset changes and depressed natural killer activity // Jpn. Heart. J. 1990. - V. 31, № 5. - P. 741-744.
138. Kawai C. From Myocarditis to Cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death// Circulation. 1999. - V. 99. -P. 10911100.
139. Kaya Z., Wang Y. et. al. Cutting edge: a critical role for IL-10 in induction of nasal tolerance in experimental autoimmune myocarditis // J. Immunol. -2002. V. 168, No. 4.-P. 1552-1556.
140. Khaw B.A., Narula J. Antibody imaging in the evaluation of cardiovascular diseases // J. Nucl. Cardiol. 1994. - No. 1. - P. 457-476.
141. Klein R. M., Schwartzkopff B., Strauer B.E. Evidence of endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in patients with immunohistochemically proven myocarditis // Am. Heart J. 1998. - Vol. 136, N3.-P. 389-397.
142. Klein R.M., Breuer R., Mundhenke M. et al. Circulating adhesion molecules (cICAM-1, cVCAM-1) in patients with suspected inflammatory heart muscle disease // Z. Kardiol. 1998. - V. 87, No. 2. - P. 84-93.
143. Kishimoto C, Kuroki Y, Kurokawa M, Ohiai H. Lymphokine activated killer cells in murine coxsackievirus B3 myocarditis // Basic Res. Cardiol. 1997.- Vol. 92, N 6, - P. 402-409.
144. Kohno K., Takagaki Y., Nakajima Y., Izumi T. Advantage of recombinant technology for the identification of cardiac myosin epitope of severe autoimmune myocarditis in Lewis rats // Jap. Heart J. 2000. - V. 41, No. l.-P. 67-77.
145. Kopecky S.L., Gersh B.J. Dilated cardiomyopathy and myocarditis: natural history, etiology, clinical manifestations, and management // Curr. Probl. Cardiol.- 1987.-V. 12,№ 10.-P. 569-647.
146. Kubota T., Miyagishima M., Feldman A.M. et al. Expression of proinflammatory cytokines in the failing human heart: Comparison of recent-onset and-stage congestive heart failure // J. Heart Lung Transplant. -2000. V. 19.-P. 819-824.
147. Kurrer M.O., Kopf M., Penninger J.M., Eriksson U. Cytokines that regulate autoimmune myocarditis // Swiss, med. Wkly. 2002. - V. 132. -P. 408-413.
148. La Vecchia L., Mezzena G., Zanolla L. et al. Cardiac troponin I as diagnostic and prognostic marker in severe heart failure // J.Heart Lung. Transplant. 2000. - V. 19, No.7. - P. 644-652.
149. Lang K., Borner A., Figulla H.R. Comparison of biochemical markers for the detection of minimal myocardial injury: superior sensitivity of cardiac troponin T // J. Intern.Med. 2000. - V.247, No. 1. - P. 119-123.
150. Landry D.W., Yang G.X. Anti-cocaine catalytic antibodies a novel approach to the problem of addiction // J. Addict. Dis. 1997. - V.16, No3. - P. 1-17.
151. Lauer B., Niederau C., Schannwell M. et al. Cardiac troponin T in patient with clinically suspected myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. 1997. - V. 30, No.5. - P. 1354-1359.
152. Lauer B., Niederau C., Schannwell M. et al. Cardiac troponin T in the diagnosis and follow up of suspected myocarditis // Dtsch. med. Wschr. -1998. Bd. 123, H. 14. - P. 409-417.
153. Lauer B., Padberg K., Schultheiss H.P., Strauer B.E. Autoantibodies against cardiac myosin in patients with myocarditis and dilated cardiomyopathy // Z. Kardiol. 1995 . - V. 84, No. 4. - P. 301 - 310.
154. Lauer B., Schannwell M., Kuhl U. et al. Antimyosin autoantibodies are associated with deterioration of systolic and diastolic left ventricular function in patients with chronic myocarditis // J. Am. Coll. Cardiol. -2000. V. 35, No.l. - P. 11-18.
155. Li L., Paul S., Tyutyulkova, Kazatchkine M.D., Kavery S. Catalytic activity of anti-thyroglobulin antibodies // J. Immunol. 1995.- V.154, No7. -P. 3328-3332.
156. Lawson C., McCormack A.M., Moyes D., Yun S., Fabre J.W., Yacoub M., Rose M.L. An epithelial cell line that can stimulate alloproliferation of resting CD4+ T cells, but not after IFN-gamma stimulation // J. Immunol. -2000. Vol. 165, N 2. - P. 734-742.
157. Lawson C.M. Evidence for mimicry by viral antigens in animal models of autoimmune disease including myocarditis // Cell. Mol. Life Sci. 2000.1. V. 57, No. 4.-P. 552-560.
158. Lemesle F.G., Lumumba E., Spadaro Sapari J., Bosio P., Texier J.L., Delille F. Troponin Ic in acute myocarditis in children // Presse Med. -2000.-V.29, No2. P. 81-82.
159. Lerner R. A., Benkovic S.J., Schultz P.G. At the crossroads of chemistry and immunology: catalytic antibodies // Science. 1991. - Vol. 252. - P. 659-667.
160. Lerner R.A. Catalytic antibodies: the concept and the promise // Hosp. Pract. 1993. - Vol. 28, N 7. - P. 53-59.
161. Lerner R.A., Janda K. D. Catalytic antibodies: evolution of protein function in real time. // EXS. 1995. - Vol. 73. - P. 121-138.
162. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // N. Engl. J. Med. 1990. -V.323.-P. 236-241.
163. Liao L., Sindhwani R., Leinwand L. et al. Antibody-mediated autoimmune myocarditis depends on genetically determined target organ sensitivity // J. Exp. Med.- 1995.-V. 181,No.3.-P. 1123-1131.
164. Liao L., Sindhwani R., Leinwand L. et al. Cardiac alpha myosin heavy chains differ in their induction of myocarditis. Identification of pathogenic epitopes // J. Clin. Invest. - 1993. - V. 92, No. 6. - P. 2877-2882.
165. Lieberman E.B., Hutchins G.M., Herskowitz A., Rose N.R., Baughman K.L. Clinicopathologic description of myocarditis. // J. Am Coll. Cardiol. -1991.-Vol. 18, N7.-P. 1617-1626.
166. Limas C.J., Goldenberg I.F., Limas C. Autoantibodies against beta-adrenoceptors in human dilated cardiomyopathy // Circ. Res. 1989. -№64.-P. 97-103.
167. Liu P.P., Le J., Nian M. Nuclear factor kappaB decoy: infiltrating the heart of the matter in inflammatory heart disease // Circ. Res. - 2001.1. V.89, No. 10. P. 850-852.
168. Ludewig B., Junt T., Hengartner H., Zinkernagel R.M. Dendritic cells in autoimmune diseases // Curr. Opin. Immunol. 2001. - No 13. - P. 657662.
169. Maisch B., Portig I., Ristic A. et al. Definition of inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): on the way to consensus // Herz. 2000. -V. 25, No.3. - P. 200-209.
170. Maisch B., Ristic A.D., Hufnagel G. et al. Dilated cardiomyopathy as a cause of congestive heart failure // Herz. 2002. - V.27, No.2. - P. 113134.
171. Maisch B., Ristic A.D., Hufnagel G., Pankuweit S. Pathophysiology of viral myocarditis: the role of humoral immune response // Cardio vasc.Path. -2002. V. 11, No.2.-P. 112-122.
172. Maisel A., Cesario D., Baird S., Rehman J., Haghighi P., Carter S. Experimental autoimmune myocarditis produced by adoptive transfer of splenocytes after myocardial infarction. // Circ. Res. 1998. - Vol. 82, N 4.-P. 458-463.
173. Maixent J.M., Paganelli F, Scaglione J, Levy S. Antibodies against myosin in sera of patients with idiopathic paroxysmal atrial fibrillation // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 1998. - Vol. 9, N 6. - P. 612-617.
174. Malkiel S., Factor S., Diamond B. Autoimmune myocarditis does not require B cells for antigen presentation // J. Immunol. 1999. -V. 163, No.10. - P. 5265-5268.
175. Mann D.L., Lee-Jackson D., Yokoyama T. Tumor necrosis factor alphaand cardiac remodeling // Heart Failure 1995. - № 11. - P. 166-176.
176. Martin A.B., Webber S., Fricker F.J. Acute myocarditis. Rapid diagnosis by PCR in children // Circulation. 1994. - V. 90,No. l.-P. 330-339.
177. Mason J. W. Myocarditis // Adv. Intern. Med. 1999. - N 44. - P. 293310.
178. Mason J.W., O"Connell J., Herskowitz A. et al: A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis // N. Engl. J. Med. 1995. -V.333. - P.269-274.
179. Matsumori A. Molecular and immune mechanisms in the pathogenesis of cardiomyopathy role of viruses, cytokines, and nitric oxide // Jap. Circ. J. - 1997. - V. 61, No.4. - P. 275-291.
180. Matsumori A., Yamada T., Suzuki H., Matoda Y., Sasayama S. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy // Heart J. 1994. - № 72. - P. 561-566.
181. Matsumoto Y., Jee Y., Sugisaki M. Successful TCR-based immunotherapy for autoimmune myocarditis with DNA vaccines after rapid identification of pathogenic TCR // J. Immunol. 2000. - V. 164, No.4. - P. 2248-2254.
182. Maze S.S., Adolph R.J. Myocarditis: unresolved issues in diagnosis and treatment // Clin. Cardiol. 1990. - V. 13, No. 2. - P. 69-79.
183. Milei J., Bortman G., Fernandez Alonso G., Grancelli H., Beigelman R. Immunohistochemical staining of lymphocytes for the reliable diagnosis of myocarditis in endomyocardial biopsies // Cardiology 1990. - V. 77, № 2.-P. 77-85.
184. Miller S.D., Katz-Levy Y. et al. Virus-induced autoimmunity: epitope spreading to myelin autoepitopes in Theiler"s virus infection of the central nervous system//Adv. Virus. Res.-2001.-V. 56.-P. 199-217.
185. Mosmann T.R., Sad S. The expending universe of T-cell subset: Thl, Th2 and more//Review Immunol. Today- 1996. V. 17,No.3.-P. 138-146.
186. Munoz Aguilera R., Garcia Robles J.A. Etiopathogenesis and classification of dilated cardiomyopathy. // Rev. Esp. Cardiol. 1996. - Vol. 49, N 10. -P. 759-766.
187. Nagai R, Miyazawa K. Molecular biology in cardiovascular medicine // Rinsho Byori. 1995. - V.43, No4. - P. 335-336.
188. Nakamura H., Yamamura T., Fukuta S., Matsumori A., Matsuzaki M. A pathogenic mechanism of chronic ongoing myocarditis // Jpn. Circ. J. -1996. V. 60, № 8. - P. 609-617.
189. Nakata T., Tsuda T., Iimura O. Correlation of antimyosin accumulation and histological manifestation of myocyte necrosis at different stages of idipathic cardiomyopathy // Europ. Heart J. 1995. - № 16. - P. 11081114.
190. Neu N., Ploier B., Ofner C. Cardiac myosin-induced myocarditis: Heart autoantibodies are not involved in the induction of the disease // J. Immunol. 1990. - № 145. - P. 4094.
191. Neu N., Pummerer C., Rieker T., Berger P. T cells in cardiac myosin-induced myocarditis // Clin. Immunol. Immunopathol. -1993- V. 68, №2. -P. 107-110.
192. Nishigaki K., Minatoguchi S., Seishima M. et al. Plasma Fas ligand, aninduce of apoptosis, and plasma soluble Fas, an inhibitor of apoptosis, in patients with chronic congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1997. -V. 29.-P. 1214-1220.
193. Ohmori H., Kanayama N. Mechanisms leading to autoantibody production: link between inflammation and autoimmunity // Curr.Drug Targets Inflamm. Allergy. 2003. - V.2, No.3. - P.232-241.
194. Okuno M., Nakagawa M., Shimada M. et al. Expressional patterns of cytokines in a murine model of acute myocarditis: early expression of cardiotrophin-1 // Lab. Invest. 2000. - V.80, No.3. - P.433-440.
195. Okuyama M., Yamaguchi S., Nozaki N. et al. Serum levels of soluble form of Fas molecule in patients with congestive heart failure // Am. J. Cardiol. 1997.-V. 79.-P. 1698-1701.
196. Opavsky M.A., Penninger J., Aitken K. et al. Susceptibility to myocarditis is dependent on the response of alphabeta T lymphocytes to coxsackieviral infection//Circ. Res. 1999. -V. 85 N0.6-P. 551-558.
197. Oyaizu N., McCloskey T.W., THan S., Hu R., Kalyanarama V.S., Pahwa S. Cross-linking of CD4 molecules upregulates Fas antigen expression in lymphocytes by inducing interferon-y and tumor necrosis factor-a secretion//Blood 1994,-V. 84, №8.-P. 2622-2631.
198. Pankuweit S., Jobmann M., Crombach M. et al. Cell death in inflammatoryheart muscle diseases apoptosis or necrosis? // Herz. - 1999. - V. 24, No.3. - P. 211-218.
199. Parijs L.V., Abbas A.K. Homeostasis and self-tolerance in the immune system: turning lymphocytes off // Science. 1998. - V. 280. - P. 243248.
200. Paul S. Mechanism and functional role of antibody catalysis // Appl. Biochem. Biotechnol. 1998. - V. 75, No. l.-P. 13-24.
201. Penninger J.M., Bachmaier K. Review of Microbial Infections and the Immune Response to Cardiac Antigens // J. Infect. 2000. - V. 181, Suppl 3.-P. 498-504.
202. Penninger J.M., Bachmaier K., Neu N., Liu P., Pummerer C. Cellular and molecular mechanisms of murine autoimmune myocarditis // APMIS -1997.-V. 105, № l.-P. 1-13.
203. Plebani M. Biochemical markers of cardiac damage: from efficiency to effectiveness // Clin. Chim. Acta. 2001. - V. 311, No. 1. - P. 3-7.
204. Pozzetto B., Bourlet T. The latest on enteroviruses in human pathology // Ana. Biol. Clin. 1997.-Vol. 55, N3.-P. 183-188.
205. Price G.E., Ou R., Jing H. et al. Viral escape by selection of cytotoxic Tcell-resistant variants in influenza A virus pneumonia // J. Exp. Med. -2000.-V. 191, No.l 1. P. 1853-1867.
206. Pummerer C.L., Grassl G., Neu N. Cellular immune mechanisms in myosin-induced myocarditis // Eur. Heart. J. 1995. - № 16, Suppl. O - P. 71-74.
207. Pummerer C.L., Luze K., Grassl G. et al. Identification of cardiac myosin peptides capable of inducing autoimmune myocarditis in BALB/c mice // J. Clin. Invest. 1996. - V. 97, No.9. - P. 2057-2062.
208. Quinn A., Kosanke S., Fischetti V.A., Factor S.M., Cunningham M.W. Induction of autoimmune valvular heart disease by recombinant streptococcal m protein // Infect. Immun. 2002. - Vol. 69, N 6. - P. 4072-4078.
209. Roitt I. // Roitt"s essential Immunology. 2001.
210. Rose N.R., Hill S.L. The pathogenesis of postinfectious myocarditis // Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. - V. 80, No.3. - P. 92- 99.
211. Salvucci O., Mami-Chouaib F., Moreau J.L., Theze J. et al. Differential regulation of interleukin-12- and interleukin-15-induced natural killer cell activation by interleukin-4 // Eur. J. Immunol. 1996. - № 26. - P. 27362741.
212. Schmaltz A.A., Kandolf R. Induction of autoimmune valvular heart disease by recombinant streptococcal m protein // Klin. Pediatr. 2001. - Vol. 213,N 1.-P. 1-7.
213. Schwimmbeck P.L., Badorff C., Röhn G., Schulze K., Schultheiss H.P. The role of sensitized T-cells in myocarditis and dilated cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. 1996. - V. 54, № 2. - P. 117-125.
214. Schwimmbeck P.L., Röhn G., Wrusch A. et al. Enterviral and immune mediated myocarditis in SCID mice // Herz. 2000. - V. 25, No.3. - P. 240-244.
215. Sherry B., Li X.Y., Tyler K.L., Cullen J.M., Virgin H.W. Lymphocytes protect against and are not required for reovirus-induced myocarditis // J. Virol. 1993. - V. 67, № 10. - P. 6119-6124.
216. Shioji K., Kishimoto C., Sasayama S. Fc receptor-mediated inhibitory effect of immunoglobulin therapy on autoimmune giant cell myocarditis: concomitant suppression of the expression of dendritic cells // Circ. Res. -2001. V. 89, N0.6. - P. 540 - 546.
217. Shuster A.M., Gololobov G.V., Kvashuk O.A., Bogomolova A.E., Smirnov I.V., Gabibov A.G. DNA hydrolyzing autoantibodies // Science. -1992.-Vol. 256.-P. 665-667.
218. Silver M.A., Kowalczyk D. Coronary microvascular narrowing in acute murine coxsakie B3 myocarditis // Am. Hearth J. 1989. - V.l 18, No.l. -P.173-174.
219. Smith S.C., Ladenson J.H., Mason J.W., Jaffe A.S. Elevations of cardiactroponin I associated with myocarditis. Experimental and clinical correlates // Circulation. 1997. - V. 95, No.l. - P. 163-168.
220. Stull L.B., Matteo R.G., Sweet W.E., Damron D.S., Schomisch Moravec C. Changes in calcium cycling precede cardiac dysfunction during autoimmune myocarditis in mice // J. Mol. Cell. 2001. - Vol. 33, N 3. -P. 449-460.
221. Suddaby EC. Viral myocarditis in children // Crit Care Nurse. 1996. -V.16, No4, P. 73-82.
222. Takamoto T., Hori Y., Yokoyama M.M., Koga Y., Toshima H. Lymphocyte subsets in patients with dilated cardiomyopathy and perimyocarditis // J. Clin. Lab. Immunol. 1986. - V. 19, № 3. - P. 113116.
223. Takeda I., Caudel P., Grady G. et al. Human RNA helicase A is a lupus autoantigen that is cleaved during apoptosis // J. Immunol. 1999. - V. 163.-P. 6269-6274.
224. Testa M., Yen M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to sever congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension // JACC 1996. - V. 28, No.4. - P. 964-971.
225. Toyozaki T., Saito T., Tsukamoto Y. et. al. Macrophage inflammatory protein-1 alpha relates to the recruitment of inflammatory cells in myosin-induced autoimmune myocarditis in rats // Lab. Invest. 2001. - V. 81, No. 7.-P. 929-936.
226. Tsuda T, Izumi T, Shibata A. Clinical assessment of serum myosin light chain I in patients with dilated cardiomyopathy // Kaku Igaku. 1992. -V.29, N08.-P. 1035-1039.
227. Wallukat G., Nissen E., Morwinski R., Muller J. Autoantibodies against the Beta- and Muscarinic receptors in cardiomyopathy // Herz. 2000. -V.25, No.3. - P. 261-266.
228. Wang Y., Afanasyeva M., Hill S.L., Kaya Z., Rose N.R. Nasal administration of cardiac myosin suppresses autoimmune myocarditis in mice // Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 36, N 6. - P. 1992-1999.
229. Wang Y., Afanasyeva M., Hill S.L., Roze N.R. Characterization of murine autoimmune myocarditis induced by self and foreign cardiac myosin // Autoimmunity. 1999.-V. 31, No.3. - P.151-162.
230. Watanabe K., Kazawa M., Fuse K. et al. Protection against autoimmune myocarditis by gene transfer of interleukin-10 by electroporation // Circulation.-2001.-V. 104,No. 10.-P. 1098-1100.
231. Wu J.-M., Wang J.-N., Tsai Y.-C., Liu C.-C., Huang C.-C., Chen Y.-J., Yeh T.-F. Cardiopulmonary manifestations of fulminant enterovirus infection // Pediatrics. 2002.- Vol. 109. - P. e26.
232. Xerri L., Devilard E., Hassoun J. et al. Fas ligand is not only expressed in immune privileged human organs but is also co-expressed with Fas in various epithelial tissues // J. Mol. Path. 1997. - V. 50. - P. 87-91.
233. Yokoseki O., Suzuki J. et. al. Element decoy against nuclear factor-kappaB attenuates development of experimental autoimmune myocarditis in rats //
234. Circ. Res. 2001. - V. 89, No. 10. - P. 899-906^
235. Yonehara S., Ishii A., Yonehara M. A cell killing monoclonal antibody (anti-Fas) to a cell surface antigen co-downregulated with the receptor of TNF//J. Exp. Med.- 1989.-V. 169.-P. 1747-1756.
236. Zong Z.P., Matsui S., Li A.L., Yamaguchi N., Katsuda S., Hayase M., Fu M.L. Growth hormone interferes with the progression of myocarditis in rats // Eur. J. Pharmacol. -2001.- Vol. 415, N 1. P. 51-60.
